The New England Journal of Medicine ha publicado recientemente un estudio titulado Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation (también conocido como RE-LY) que ha tenido un amplio eco en los medios de comunicación especializados o no. En base a sus resultados, ya hay quien habla abiertamente de que, por fin, se ha encontrado sustituto al popular Sintrom. Estamos, por tanto, ante un ensayo clínico importante que puede servir para que dabigatrán amplíe sus indicaciones a la prevención de ACV en pacientes con fibrilación auricular. En estas líneas, vamos a intentar diseccionar el estudio a ver si sus resultados son tan prometedores como afirma su patrocinador .
En primer lugar, hemos de decir que estamos ante un estudio de no inferioridad que trata de responder a la siguiente pregunta de investigación: ¿es dabigatrán administrado a dosis de 110 mg ó 150 mg bis in die al menos tan seguro y eficaz como warfarina a una dosis ajustada a las necesidades del paciente en función del INR? En el ensayo participaron 18.113 pacientes con fibrilación auricular y riesgo de sufrir un ACV que fueron asignados de forma aleatoria a tres ramas de tratamiento. Antes de continuar, nos parece importante no perder de vista lo siguiente:
Los criterios de inclusión del estudio fueron, padecer una fibrilación auricular y presentar al menos, una de las siguientes características:
- Haber sufrido previamente un ACV o AIT.
- Tener una fracción de eyección ventricular izquierda <40%.
- Padecer una ICC de clase II ó superior, según la clasificación de la NYHA.
- Tener más de 75 años o una edad comprendida entre 65-74 años y ser diabético, hipertenso o una coronariopatía.
Y los criterios de exclusión, por su parte, fueron:
- Padecer una valvulopatía grave.
- Haber sufrido un ACV recientemente.
- Tener un aclaramiento de creatinina <30ml/min.
- Padecer una enfermedad hepática.
- Estar embarazada.
En la primera rama de tratamiento, los pacientes recibieron de forma ciega una dosis fija de 110 mg de dabigatrán bid. En la segunda, de idéntica forma a la anterior, la dosis recibida fue de 150 mg bid. Y en la tercera, los pacientes recibieron de forma abierta -no ciega- una dosis ajustada, en función de su INR, de warfarina. La variable de resultado principal quedó definida como los ACV o episodios embólicos sistémicos sufridos por los pacientes que participaron en el estudio. Y la variable de resultado principal en relación a la seguridad fueron las hemorragias graves.
Para satisfacer la hipótesis de no inferioridad, se requirió que el límite superior del IC97,5% del riesgo relativo de sufrir un episodio incluido en la variable de resultado principal con dabigatrán, en comparación con warfarina, fuera <1,46. Este margen de no inferioridad procede de un meta-análisis realizado con antagonistas de la vitamina K frente a un tratamiento control, en pacientes con fibrilación auricular. El valor de 1,46 representa la mitad del IC95% del riesgo relativo del efecto estimado por el control sobre la warfarina. Todos los análisis se hicieron por intención de tratar, cuando lo que se recomienda en estudios de no inferioridad es hacerlos también per protocol.
La mediana de seguimiento fue de 2 años, tiempo durante el cual sólo se perdieron 20 pacientes (0,11%). No obstante, las tasas de abandono fueron elevadas: 14,5%, 15,5% y 10,2% para dabigatrán 110 mg, 150 mg y warfarina, respectivamente, al año de iniciarse el estudio. Y del 20,7%, 21,2% y 16,6% respectivamente, a los dos años. Los resultados del estudio aparecen en la tabla 2 (pág. 6) como porcentaje anual de cada una de las variables. En relación a la variable de resultado principal, utilizando la calculadora que amablemente nos prestan en la página web de CASPe, obtenemos los siguientes resultados:
- Dabigatrán 110 mg vs warfarina: RAR=0,3%; IC95% (-0,3% a 0,9%); NNT=359; IC95% (-333 a 111)
- Dabigatrán 150 mg vs warfarina: RAR=1,1% ; IC95% (0,5% a 1,7%); NNT=91; IC95% (59 a 200)
En ambos casos, se cumple el criterio de no inferioridad al ser el límite superior del IC95% del riesgo relativo menor a 1,46 (1,11 en el primer caso y 0,82, en el segundo). La dosis de 150 mg fue superior a warfarina (RR=0,66; IC95% 0,53-0,82), pero la de 110 mg, no. La tasa de ACV hemorrágicos fue superior en el grupo asignado a la warfarina, aunque esta variable de resultado es secundaria. Igual podemos decir con la mortalidad por cualquier causa o la tasa de IAM (en este caso, superior en dabigatrán).
Desde el punto de vista de la seguridad, los resultados en relación a las hemorragias graves registradas, son los siguientes:
- Dabigatrán 110 mg vs warfarina: RAR=1,2%; IC95% (0,4% a 2,1%); NNH=81; IC95%(48 a 250)
- Dabigatrán 150 mg vs warfarina: RAR=0,4%; IC95% (-0,5% a 1,3%); NNH=238; IC95%(-200 a77)
Por otra parte, la dispepsia fue significativamente más frecuente con dabigatrán que con warfarina.
Con estos resultados, los autores concluyen que, el uso de dabigatrán 110 mg en pacientes con fibrilación auricular se asocia con tasas de ACV y episodios embólicos sistémicos similares a los obtenidos con warfarina y con una tasa inferior de hemorragias graves. A una dosis de 150 mg, dabigatrán se asoció con menores tasas de ACV y episodios embólicos a los obtenidos con la cumarina y tasas similares de hemorragias graves.
Como comentario a todo lo anterior, pensamos que estamos ante un ensayo clínico sólido que probablemente permita a dabigatrán obtener la tan publicitada nueva indicación. No obstante lo anterior, una cosa es que dabigatrán se pueda utilizar en pacientes con fibrilación auricular y otra muy distinta, que sustituya de forma automática en las prescripciones a las cumarinas, en todo tipo de pacientes. Para empezar, no podemos perder de vista las importantes restricciones impuestas por los criterios de inclusión y exclusión: los resultados del estudio no son directamente aplicables en los grupos de pacientes expresamente excluidos del mismo, como los que han sufrido recientemente un ACV. Para simplificar esta delicada cuestión hay una pregunta que es clave: si nuestro paciente concreto hubiera participado en la fase de reclutamiento del RE-LY ¿habría sido aceptado para participar en el estudio, o habría sido rechazado? Otra limitación del estudio es que la rama tratada con warfarina es abierta. Los autores insisten en que se pusieron en marcha distintos mecanismos para evitar la aparición de sesgos. Pero en un ensayo tan importante como éste, patrocinado por el laboratorio que se va a lucrar del fármaco investigado, el que la rama del competidor sea abierta no deja de ser una incómoda mancha metodológica. Más cosas: como este blog tiene lectores expertos en estudios de no inferioridad, me gustaría que dieran su opinión sobre el diseño del RE-LY. Desde nuestro humilde punto de vista, le ponemos dos peros: el no hacer el análisis per protocol -lo que, a nuestro parecer, favorece a dabigatrán- y el más relevante: que el margen de no inferioridad tiene una dudosa relevancia clínica. Más cosas sobre el ensayo: ¿Qué dosis promoverá el promotor finalmente en esta indicación? En relación a la seguridad de dabigatrán, el que la tasa de IAM sea superior a la de warfarina es un detalle muy relevante que no debemos perder de vista. También destacamos la elevadísima tasa de abandonos, superior en los pacientes que tomaron dabigatrán, de la que tienen la culpa efectos indeseables como la dispepsia o quién sabe si la administración dos veces al día, que ahora resulta que es una ventaja -según los autores del estudio- con todo lo que nos han vendido de aquí para atrás sobre las dosis diaria única. Para finalizar: en base a los resultados del RE-LY, dabigatrán en pacientes con fibrilación auricular sí, pero en lugar de las cumarinas, barriéndolas del arsenal terapéutico, no. O por lo menos no, sólo con este ensayo. Nos quedaríamos más tranquilos con un nuevo estudio, realizado con la dosis que finalmente se determine, en el que la mortalidad por cualquier causa sea -o forme parte- de la variable de resultado principal. Mientras tanto, se impone actuar con la máxima prudencia pues como hemos visto, no todo el monte es orégano, en una patología muy compleja en la que -como el funambulista de la ilustración- el equilibrio entre la eficacia y las reacciones adversas es tan difícil.
Recomendamos leer también el editorial que, sobre este ensayo publicó el NEJM, titulado Can We Rely on RE-LY? -menudo juego de palabras- y la revisión publicada en el último número del Cleveland Clinical Journal of Medicine titulada Ablation of atrial fibrillation: What can we tell our patients? con el correspondiente comentario editorial cuyo revelador título Should catheter ablation be the first line of treatment for atrial fibrillation? nos pone sobre aviso de que la guerra de las pastillas en la fibrilación auricular la pueden ganar los cirujanos.
El rincón de Sísifo 
Me gustaria saber si tenes alguna informacion sobre el vernakalant que se usa para la fa gracias
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Hola, Luis: no, no tengo la información que me solicitas. Del vernakalant sólo sé que es un nuevo fármaco desarrollado por Merck y que la EMEA está revisando su expediente científico para ver si lo autoriza en la indicación que tú mencionas. Si alguien que lea esto quiere aportar algo más sobre este tema, tiene vía libre.
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Saludos: preparando una actualización sobre FA encontré algunas cosas sobre vernakalan. Es la molécula más desarrollada de un nuevo grupo de fármacos con afinidad selectiva por los canales de iones involucrados específicamente en la repolarización auricular. Ha obtenido la autorización como tto iv para cardioversión farmacológica.
Si es de interés para alguno se publicó a finales del pasado año una revisión que orienta hacia donde va la investigación de los nuevos fármacos antiarrítmicos (ahora que parece que los cirujanos les van a ganar la batalla). El artículo completo podeis obtenerlo en este enlace:
http://rincondocentemfyc.wordpress.com/files/2009/11/anti_arrhytmic-drug-terapy-for-fa_-europace.pdf.
Está en al archivo de nuestro blog http://rincondocentemfyc.wordpress.com
POr cierto, magnífica revisión la lectura crítica sobre dabigatran. Gracias Carlos.
Luis Lozano.
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Hola Carlos
He estado releyendo este estudio y observo que en la tabla de caracteristicas iniciales de los pacientes solo un 20% aprox. en cada rama han tenido un ACV previo, por lo que en un 80% de los pacientes se esta realizando una prevencion primaria. ¿por que afirmas que Dabigatran solo deberia ser usado como prevencion secundaria?
Por otra parte, ya que las discontinuaciones son el 4% superiores en cualquier rama de dabigatran frente a la rama de warfarina al segundo año (21% vs. 17%), creo que el analisis ITT perjudica a las ramas de Dabigatran ya que los eventos ocurridos tras la discontinuacion seguiran asignandose a este farmaco.
Tambien me parece importante recalcar que la mitad de los pacientes de la rama warfarina ya vienen de una terapia con este farmaco, por lo que existiria sesgo de superviviente a su favor, estos pacientes no cambian de farmaco y los efectos adversos que pudieran aparecer al comenzar la terapia con warfarina ya habrian aparecido.
Muchas gracias por tu tiempo.
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Hola Diego:
En primer lugar te agradezco sinceramente tu comentario y aportación al blog. También te agradezco públicamente tu paciencia, pues el comentario se hizo hace más de 15 días, aunque como has podido ver en el blog, este mes ha sido bastante complicado para mí debido al 14 Congreso de la SEFAP.
Dicho esto, al repasar mi entrada he comprobado con horror dos cosas: en primer lugar, que el enlace al artículo ya no funcionaba. O lo que es lo mismo, que el NEJM ha cerrado un artículo que daba en abierto, lo que me parece… espera, que no se me ocurre nada que no venga en el Código Penal. En fin, como yo bajé el artículo cuando estaba en abierto para todo el mundo (con y sin mayúscula) lo he arreglado con un enlace al correspondiente pdf. Espero no tener que contarle al Sr. Juez el por qué de esto. Otra cosa que he comprobado es que en lo de la prevención primaria y secundaria dije exactamente lo contrario de lo que quería decir. Lapsus calami que ya he corregido: como en alguna ocasión he comentado, este blog no pretende impartir magisterio, sino compartir las reflexiones que hago tras la lectura de un artículo. Por tanto, rectifico con gusto y haciendo una pequeña broma anoto que donde dije digo… pues eso.
Más cosas: la EMEA recomienda hacer en este tipo de estudios un análisis por intención de tratar y un análisis por protocolo. Éste último, falta. No se ha hecho. O no se ha hecho público. Y esto es un déficit metodológico que creo que debe ser tenido en cuenta. A quién beneficia o perjudica es una observación a posteriori que, desde mi punto de vista, tiene menos relevancia.
Por otra parte, tu observación sobre algo así como un «sesgo de selección» en la rama de warfarina porque más de la mitad de los pacientes ya tomaban este fármaco me parece, si me lo permites, muy sibilina. Y podría existir ese sesgo… o no. Pero esto ya no lo respalda la evidencia, sino que sería tu opinión contra la mía. Y ganas de enredarnos en lo accesorio del estudio, cuando este estudio tiene cosas muy interesantes que comentar.
Hablando de cosas interesantes, el National Prescribing Centre acaba de publicar en su blog una entrada titulada Dabigatran vs. warfarin for prevention of stroke in atrial fibrillation: the RE-LY study que hace un análisis mucho más extenso y profundo que el que yo hice a vuelapluma tras la lectura del artículo. Recomendamos su lectura a todos los interesados en este tema y, especialmente, a los que tienen la capacidad de decidir en qué pacientes utilizar este fármaco. Para terminar transcribimos literalmente la principal conclusión del artículo:
Any advantages in efficacy and safety were small in absolute terms. However, dabigatran has the considerable advantage that, unlike warfarin, it does not require regular anticoagulant monitoring, and there would be reductions in non-drug costs associated with provision of this service to people prescribed dabigatran instead of warfarin. Dabigatran may, therefore, be an appropriate option for those patients who cannot take warfarin, or undergo the monitoring required, or where control of anticoagulant status is poor, despite best efforts.
Y esta puede ser la conclusión final: ¿dabigatrán en fibrilación auricular? sí, pero con importantes limitaciones y, parafraseando al NPC, a la luz de la evidencia que aporta el RE-LY, como alternativa a la warfarina en esta indicación. De momento, creemos que ese es su -honroso- lugar en la terapéutica. Y deseamos que Boehringer Ingelheim así lo reconozca y obre en consecuencia al promocionar su producto. Por supuesto que no esperamos menos.
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Muchas gracias por tu respuesta.
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Muy buena información. Yo le aporto mi artículo sobre esta arritmia tan frecuente y la importancia de la anticoagulación escrito en lenguaje sencillo en FIBRILACION AURICULAR FA. Muchas gracias.
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Respecto al estudio RELY, estoy de acuerdo con los puntos que se han señalado.
1- El análisis por intención de tratar siempre tiende a favorecer la «no inferioridad», esto está amplísimamente documentado, por lo que no se entiende que no se den los intervalos de confianza para el análsis «por protocolo». En cualquier caso, los IC que se observan quedan claramente por debajo del valor delta, pero la pregunta es, ¿que habría pasado con la supuesta «superioridad» de dabigatran 150 mg vs warfarina en un análisis por protocolo? Es sospechoso que no se hagan públicos cuando este aspecto es conocido por cualquier iniciado en metodología y estadistica.
2- El criterio delta es poco restrictivo, pero la FDA lo aceptó. En cualquier caso, como he comentado, con un delta más pequeño también dabigatran habria demostrado «no inferioridad».
3- Por último, hay que discutir a fondo las conclusiones del estudio: sólo Dabigatran 150 fue «superior» a warfarina(entre comillas, porque con el mismo criterio delta en sentido contrario, o lo que es lo mismo, en un estudio de equivalencia, no habría sido superior!!). Dabigatran 110 fue sólo «no inferior», aunque con menos hemorragias. Así que aviso a navegantes, Boehringer repetirá que Dabigatran fue un 34% superior a warfarina: OJO, esta es la reduccion de eventos cardioembólicos para dab 150 (dosis que NO REDUCE LAS HEMORRAGIAS), pero dab 150 por otro lado INCREMENTA UN 28% LA INCIDIENCIA DE INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO. ATENTOS…
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Gracias Jaime por tus interesantes comentarios.
Pues sí, aparte de los detalles metodológicos, habrá que ver qué dosis se promociona finalmente. Y si es la de 150 mg (como parece) este fármaco es candidato a un seguimiento especial por cuestiones de seguridad. Como dicen algunos cardiólogos «un paciente anticoagulado, es un paciene anticoagulado, con warfarina o con dabigatrán». En fin, me sumo a tu llamamiento para estar atentos…
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Sobre tu comentario de la última parte hay una revisión de los investigadores del RELY posterior donde modifican lo que comentas, no se incrementa el I.A y Dabigatran superior en un 35% Warf.. Es un apunte.
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Hola, estoy muy interesado en el numero tratamiento y me estoy informando por internet de las novedades, creo que hace falta anticoagulantes que sean efectivos, seguros y cómodos de usar y dabigatrán parece ser lo que están/estamos buscando ya que tiene un efecto anticoagulante predecible y sobre todo no requiere monitorización solamente con este punto es toda una ventaja.
También creo que la diferencia en los índices de infarto de miocardio y de HG entre los tres grupos de tratamiento apoya la ausencia de sesgo.
Estamos delante de un fármaco muy prometedor que estábamos esperando.
Un saludo.
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Hola, Antonio:
Gracias por tu comentario. Lo de que no requiere monitorización es muy prematuro afirmarlo por dos motivos: la indicación ensayada en el RE-LY no está aún autorizada, por lo que no sabemos qué condiciones de uso se aprobarán finalmente. Además, como alguna vez he señalado, un paciente anticoagulado es un paciente anticoagulado, le demos warfarina, dabigatrán u otro fármaco. Y el INR es, de momento, la mejor herramienta para evitar una dosis infraterapéutica o tóxica en pacientes muchos de los cuales ya han sufrido algún evento cardiovascular previo.
Un saludo.
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Hola Carlos, he estado leyendo un par de articulos al respecto dondel el Jefe de Servicio de Cardiologia Hospital La Paz de Madrid Dr. Lopez-Sendón recalca que DABIGATRÁN NO NECESITA MONITORIZACIÓN.
Un saludo.
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Hola Antonio:
Muchas gracias por la información. De todas formas, prefiero ser prudente y ver qué dicen las autoridades sanitarias cuando se decida autorizar, finalmente, la nueva indicación. De momento, toca esperar.
Un saludo.
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[…] entre otros PharmaTimes o la agencia Reuters. Esto era de esperar en base al estudio RE-LY, al que dedicamos un comentario en su día y al que, indefectiblemente, tendremos que volver. Todo ello ocurre mientras en Acta […]
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Hola.
Muy bueno el artículo. (aunque ya hace meses que está publicado)
Tengo una duda sobre este ensayo. En la metodología no se explica cuantos años tenía diseñado el estudio. Según lo que vemos duró 2 años.
Pero cuando vemos el diseño realmente era para 3 años y medio, y en ningún momento explican por qué terminaron antes el estudio??
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00262600
Tu sabes algo de esto?
Gracias
Ismael
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[…] B) En definitiva, se han acogido a la literalidad de los criterios de inclusión/exclusión del estudio RE-LY al que dedicamos una de las entradas más leídas de este blog y, por otro, con la evidencia […]
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Hola y gracias por el blog. Re-leyendo vuestros comentarios y humildemente me gustaría deciros que efectivamente parece que se debe realizar un análisis por protocolo porque queremos comparar los eventos entre los que han seguido el protocolo de tto completo que en el caso del estudio de no inferioridad es más conservador a diferencia del de superioridad en que el análisis por intención de tratar es el más conservador , es decir sí realmente hay diferencia a favor de un fármaco aunque haya pacientes que no se lo hayan tomado completamente es que el fármaco todavía puede ser mejor de lo que parece ( análisis por IT), situación que en el análisis por protocolo acercaría las diferencias que es en definitiva el estudio de no inferioridad.
Suscribo totalmente que el porcentaje de IAM parece que hay que seguirlo.
En relación al significado clínico del RR escogido de 1,46 también me es difícil de entender fácilmente pero el RR mayor es de 1,11 en el caso de 110mg y éste sí es poco elevado así que parece un buen resultado ( eso sí con el análisis por IT que favorece en los estudios de no inferioridad como comentaba más arriba .
Un saludo y lo dicho. Gracias a todos
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Gracias Josu, por tu aportación.
Un saludo.
CARLOS
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[…] la entrada que en su día dedicamos al RE-LY ha sido una de las más leídas y comentadas en este blog. En […]
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Queria saber como se maneja un enfermo en tratamiento con DABIGATRÁN y padece una enfermedad que requiere cirugia o un traumatismo? Gracias
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Hola, Emilio:
Un paciente tratado con dabigatrán es un paciente anticoagulado y habrá que tomar con él las mismas precauciones que con el resto de los pacientes con estas características. No obstante, como por este blog suelen pasarse algunos hematólogos, si alguno quiere hacer alguna puntualización respecto a este fármaco, tiene -faltaría más- vía libre.
Gracias por tu participación y recibe un saludo.
CARLOS
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[…] el ARISTOTLE cierra una terna formada por el RE-LY (dabigatrán) y el ROCKET-AF (rivaroxabán) lo que pone de manifiesto el creciente interés de la industria […]
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A los médicos de Atención Primaria empiezan a bombardearnos con el susodicho dabigatran…..y los cardios…. a empezar a recetarlo y realizando bolos……y nosotros esperando a ver que dice el Inspector sobre el uso en AP …me parece que las cosas van por solo autorizarlo cuando haya un alto porcentaje de tiempo fuera de rango el INR ..ahora bien ¿ Como se yo el tiempo que el paciente esta fuera de rango?
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Si el hecho de haber sufrido un ACV reciente es un criterio de exclusión para iniciar tratamiento con Dabigatrán en FA, ¿cómo se recomienda hacer la prevención secundaria en el periodo desde el ACV hasta el inicio del tratamiento con Dabigatrán? En caso de que se utilizará AAS se emplearía también en pacientes con alto riesgo ?
¿Y qué tiempo debe transcurrir desde el ACV hasta comenzar tartamiento con Dabigatrán ?
Muchas gracias.
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[…] tener en cuenta la dosis, como ya nos advirtieron en su momento los resultados del RE-LY (que aquí comentamos) en el sentido de que la más alta (la que se utiliza en Estados Unidos, pues allí no disponen de […]
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[…] Queda ya lejos septiembre de 2009, cuando publicamos un post sobre el estudio RE-LY. Más de 8 años después, seguimos sin tener publicados estudios […]
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[…] Queda ya lejos septiembre de 2009, cuando escribimos un post sobre el estudio RE-LY. Más de 8 años después, seguimos sin tener publicados estudios […]
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[…] Queda ya lejos septiembre de 2009, cuando escribimos un post sobre el estudio RE-LY. Más de 8 años después, seguimos sin tener publicados estudios […]
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