No es habitual en este blog utilizar una interrogación como título, pero creemos que la ocasión lo merece porque la pregunta que hoy protagoniza la entrada seguro que da vueltas en la cabeza de muchos desde que, afortunadamente, las cumarinas tienen varias alternativas disponibles en el mercado.

Como sabes, fármacos como warfarina y acenocumarol han prestado (y siguen haciéndolo) un extraordinario servicio a muchos pacientes con fibrilación auricular no valvular (FA) a los que se les administra para disminuir el riesgo de sufrir un ACV. La peculiar farmacocinética de las cumarinas, sus numerosas interacciones y la necesidad de una monitorización continua, entre otras, han hecho de estos fármacos una diana perfecta para el recambio terapéutico que parecía fácil de la mano de los novedosos anticoagulantes de acción directa (ACOD).

Años después de la puesta de largo de los ACOD en un -no lo olvidemos- jugoso segmento del mercado farmacéutico, seguimos sin tener claro qué ventajas reales tienen (si las tienen) respecto a las cumarinas y si podrían jerarquizarse en función de la evidencia que hay actualmente sobre su seguridad y eficacia. Para intentar aclarar esta cuestión, se ha publicado en el BMJ un ambicioso estudio que ha tenido como osado objetivo comparar la eficacia, seguridad y coste-efectividad de los ACOD en pacientes con FA. Nada más y nada menos. Así que nada, vamos a desguazarlo a ver qué conclusiones podemos sacar al respecto…

Metodología: revisión sistemática, meta-análisis en red y análisis de coste-efectividad que incluyó ensayos clínicos en fase II y III con diseño de superioridad y no inferioridad en los que se evaluó el uso de ACOD (apixabán, betrixabán, dabigatrán, edoxabán y rivaroxabán) antagonistas de la vitamina K o antiagregantes  en la prevención de ACV en pacientes con FA. Se describe la estrategia de búsqueda. Se especifican los criterios de inclusión y exclusión de los estudios. Las variables de resultado analizadas incluyen: todos los ACV, ACV y eventos embólicos, ACV isquémicos, ACV hemorrágicos, IAM, mortalidad por cualquier causa, todas las hemorragias, hemorragias leves y graves, hemorragias intracraneales, hemorragias gastrointestinales y hemorragias clínicamente relevantes. Se evaluó el riesgo de sesgos en los estudios incluidos. En el análisis de coste-efectividad, la perspectiva adoptada fue la del NHS británico. Se estimaron los QALY para un paciente de 70 años con FA que comienza el tratamiento anticoagulante y se estableció un límite para la toma de decisiones de 20.000£/año. Revisión sistemática registrada en PROSPERO.

Resultados: se incluyeron 23 ensayos clínicos (n=94.656 pacientes) de los cuales 16 eran en fase III (97% de la población incluida). Se describen sus características. La mediana de edad de los pacientes fue de 70 años, el 20,2% habían sufrido un ACV previo, el 73,8% eran hipertensos y el 32% sufrían una ICC. La duración de los tratamientos fue de 3 a 30 meses. La industria farmacéutica patrocinó 15 de los estudios incluidos. La mayoría tuvieron un diseño abierto. Se analiza el riesgo de sesgos. Los principales resultados de eficacia y seguridad, respectivamente son:

Conclusión de los autores: el meta-análisis en red da información para la selección de ACOD con el fin de prevenir los ACV en pacientes con FA. En comparación con la warfarina, algunos ACOD no proporcionan un beneficio neto. Un ensayo que compare directamente los ACOD superaría la situación actual en la que necesitamos realizar comparaciones indirectas a través de un meta-análisis reticular.

Fuente de financiación: National Institute for Health Research (NIHR).

Comentario: analizar un estudio como este es un espinoso asunto por lo que, de fuera hacia dentro, para hacerlo más fácil y didáctico hemos resumido nuestras conclusiones en el siguiente decálogo:

1.- Queda ya lejos septiembre de 2009, cuando escribimos un post sobre el estudio RE-LY. Más de 8 años después, seguimos sin tener publicados estudios comparativos entre las distintas opciones terapéuticas para desdoro de los patrocinadores y, no digamos, de las agencias reguladoras, razón por la cual debemos tirar de comparaciones indirectas para intentar dilucidar el lugar en la terapéutica de los distintos anticoagulantes orales.

2.- Como hemos repetido en alguna ocasión, los nuevos ACOD pueden mejorar la aceptación del paciente, que no se ve sometido a la tortura de los controles del INR y las continuas modificaciones de la dosificación. Pero esta posible ventaja se torna en grave inconveniente en los pacientes que no se adhieren al tratamiento. En éstos, la tortura de los controles del INR constituyen una oportunidad para intervenir que se desvanece en el nuevo escenario.

3.- Las cumarinas cuentan con la inestimable colaboración terapéutica de un antídoto para usar en caso de estricta necesidad. A día de hoy, sólo dabigatrán tiene uno disponible en España  (idarucizumab) lo que representa una limitación clínica evidente para el uso de los ACOD.

4.- Los estudios en marcha, junto a las limitaciones inherentes a las comparaciones indirectas reclaman nuestra cautela a la hora de interpretar los resultados ya que las probabilidades de que futuras investigaciones los modifiquen no son desdeñables.

5.- Como afirma el editorial que acompaña el estudio, las cumarinas continúan su camino y con la evidencia actual ni por asomo debemos desterrarlas de las opciones terapéuticas existentes. Para ello baste recordar cosas tan elementales como que son muy eficaces, que los ACOD no están exentos de interacciones y contraindicaciones y que, en caso de enfermedad renal crónica grave del paciente su uso queda muy limitados.

6.- El punto anterior nos lleva a que, posiblemente, cada anticoagulante oral (cumarinas incluidas) tenga su nicho terapéutico específico. O dicho de otra forma, cada fármaco tiene un coeficiente de beneficio/daño óptimo en un subgrupo de pacientes con unas determinadas características. El reto está en determinar cuáles son éstas, en base a la mejor evidencia disponible, actuar en consecuencia y huir de las modas farmacoterapéuticas y los argumentos publicitarios.

7.- Obviando los aspectos farmacoeconómicos que, ante las limitaciones de una evidencia sesgada (y no solo en el sentido metodológico del término) creemos que huelgan para el propósito de este post, el estudio encumbra a apixaban 5 mg/bid (0,88; IC95% 0,79 a 0,98) y edoxaban 30 mg/día (0,86; IC95% 0,78 a 0,96) como las alternativas terapéuticas que, actualmente, superan a las cumarinas en términos de mortalidad por cualquier causa con unos resultados que son tan estadísticamente significativos como discretos. El resto, ni eso.

8.- En fármacos dirigidos a una población tan específica, no exentos de efectos adversos graves, creemos que la mortalidad por cualquier causa es la piedra angular para determinar el coeficiente beneficio/riesgo de la anticoagulación oral. No obstante, en la tabla 2 se recogen el resto de los resultados cuyo análisis, de forma aislada, nos parece lo más parecido a coger el rábano por las hojas.

9.- En términos de seguridad ocurre algo similar: los nuevos ACOD presentan un perfil diverso con resultados mejores o peores que los de las cumarinas en función del evento considerado. Razón de más para individualizar la selección del tratamiento en función del perfil de riesgo de paciente, como apuntábamos más arriba.

10.- El estudio de hoy, pese a su indudable interés, tiene a nuestro juicio como principal limitación que carga la mano sobre los resultados en términos estadísticos y obvia la significación clínica de los mismos. Una traducción a reducciones absolutas de los riesgos y NNT habría hecho innecesario un análisis de coste-efectividad cuya mayor rémora es, precisamente, que incluye una miríada de costes, relativos a la asistencia en el Reino Unido, que no son extrapolables a nuestro sistema sanitario (comenzando por el precio de los medicamentos).

Y terminamos. Hace un sexenio, en base a los resultados del ARISTOTLE, nos preguntábamos si apixabán sacaba ventaja a sus competidores y hace 4 analizábamos la candidatura del edoxabán, a partir del estudio  ENGAGE AF-TIMI 48. Pasan los años, los estudios, los análisis y los refritos de análisis y seguimos echando en falta estudios face to face que desvelen las claves que den sentido al punto 6 de nuestro decálogo y respondan la pregunta que nos hacíamos en el título de esta entrada. De momento las espadas siguen en alto, aunque a medida que se apaga el barullo promocional la evidencia va dejando claro claro que, ni unos eran tan buenos, ni otros tan  malos…