A esta complicada pregunta intentan responder 2 editoriales publicados en American Family Physician con argumentos que vamos a intentar resumir a continuación. Un apasionante debate en el que, probablemente, no esté dicha la última palabra. Vamos a verlo…

A favor del sí En su artículo, Castelli & Barlett, de la Universidad de Pittsburgh (Pensilvania) se centran en desgranar la evidencia que respalda la seguridad y eficacia de la metformina. Comienzan recordando que recibió la autorización de la FDA para su uso en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en 1995 a partir de la publicación de este ensayo clínico, aunque fue el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) el que estableció su eficacia en variables orientadas al paciente y, específicamente, en las relacionadas con la DM2, los ACV y la mortalidad. A continuación, se hace un repaso por el resto de la evidencia, como otro ensayo clínico de 2008 que estableció su seguridad y eficacia a largo plazo u otros que demostraron que reducía la mortalidad en pacientes con aterotrombosis e insuficiencia cardíaca (IC) y se critica un meta análisis que ha cuestionado recientemente su supremacía en este nicho terapéutico, para terminar cuestionando también la validez externa de los nuevos antidiabéticos, cuyo beneficio se circunscriben fundamentalmente a los pacientes con una enfermedad cardiovascular establecida.

A favor del no Barry & Shaughnessy, de la Universidad de Michigan y la Facultad de Medicina de Boston (Massachusetts) respectivamente comienzan su alegato aduciendo que en el UKPDS los beneficios en términos de mortalidad se consiguieron solo en pacientes con sobrepeso para, a renglón seguido, señalar sus limitaciones metodológicas, haciendo hincapié en que sus resultados no han sido reproducidos con posterioridad. Más adelante, hacen referencia a varios meta análisis (tabla 1 del original) que han concluido que la metformina no es superior al comparador en la disminución de variables de resultado clínicamente relevantes, para citar finalmente el meta análisis de 2023 del BMJ (el mismo al que se alude en el otro artículo) que cuestiona abiertamente la eficacia de este fármaco. En contraposición, argumentan, ahora tenemos mejores opciones como los iSGLT2 y los aGLP1, aunque -como reconocen- son poco efectivos en pacientes de bajo riesgo. Finalizan su exposición refiriéndose a la guía de la American Diabetes Association de 2023, que continúa manteniendo a la metformina como primera opción, criticando que su uso se extienda a pacientes diferentes a los incluidos en los estudios originales, mientras se es reticente en la recomendación de los nuevos antidiabéticos.

Comentario La cuestión que ponemos sobre la mesa esta semana es de esas que rápidamente forman melé en la que, en un sentido u otro, empujan clínicos, metodólogos y toda suerte de especialistas en la materia. El debate es apasionado y está trufado de los sesgos que nos atenazan a todos y los conflictos de interés subyacentes: hay mucho (mucho) dinero en juego. Si la penúltima maravilla comercializada, en vez de 80 € por paciente y mes costara 15 y la metformina, en vez de cambiarse en las farmacias por 2 tapas de yogur, costara 10 € quizás la industria no estaría tan interesada en forzar el recambio terapéutico. Esta variable, entra en la ecuación (y de qué manera) aunque, desde un plano más técnico, queremos hacer otras consideraciones:

1.- El UKPDS es un estudio del que se hicieron decenas de publicaciones, concebido y realizado hace más de 40 años, que se desarrolló durante dos décadas (entre 1977 y 1997) cuando el conocimiento de la DM2, los objetivos terapéuticos (el temido glucocentrismo) y los estándares en investigación eran de otro cuño. Criticar la metodología de este ensayo clínico (abierto, sin grupo control) desde la perspectiva actual no es justo, ni constructivo, máxime cuando los ensayos actuales (sujetos a las exigencias actuales) también tienen carencias importantes -muchas de las cuales hemos señalado en este blog-. Y todo lo anterior sin olvidar que fue la FDA quien exigió la realización de ensayos clínicos ad hoc para demostrar la seguridad cardiovascular de los nuevos antidiabéticos en fármacos, no lo olvidemos, dirigidos a prevenir estas complicaciones.

2.- No obstante lo anterior, es ¿lamentable? ¿sorprendente? ¿casualidad? que no se hayan publicado ensayos clínicos con metformina en los escenarios clínicos actuales (obesidad, prevención cardiovascular) ni comparativos, entre la vieja biguanida y los fármacos que le disputan (legítimamente) el trono de la DM2. Algo tan fácil, nos sacaría de dudas y daría paso (o no) a modificar las recomendaciones actuales de las guías.

3.- En ninguno de los artículos se habla de los efectos pleiotrópicos de la metformina, perejil de todas las salsas en el mundo anti aging y a la que se le atribuyen efectos anticancerígenos. Esto último, a pesar de las pruebas existentes, también está cuestionado, aunque se continúa investigando.

4.- La metformina -además de la evidencia procedente de los ensayos clínicos- atesora una experiencia clínica de décadas en pacientes con DM2 de cualquier perfil, en los que ha demostrado reiteradamente su eficacia y, sobre todo, su seguridad, cuestión esta nada baladí, habida cuenta de que los nuevos antidiabéticos arrastran la sombra de la duda de algunas reacciones adversas relevantes. Dudas que la experiencia clínica ayudará a disipar… o no.

5.- El artículo a favor del no incluye una herramienta de gran interés para dilucidar el lugar en la terapéutica de los nuevos antidiabéticos. Si la trasteas, comprobarás algunas cosas que ya comentamos en este blog en su día: existe un gradiente de utilidad en estos fármacos, de tal forma que su eficacia aumenta drásticamente a la par que la gravedad del paciente. Resumiéndolo en una sola frase, con todo lo que ello implica, podríamos afirmar que los pacientes en prevención 1ª obtienen un beneficio ínfimo de los nuevos antidiabéticos (precisamente los que pueblan el 1º escalón de tratamiento) y que estos cobran relevancia clínica en los pacientes en prevención 2ª. Mejor con un ejemplo:

Estos son algunos de los beneficios esperados de añadir al tratamiento habitual alguno de estos fármacos en pacientes con DM2 en prevención 1ª con 3 o más factores de riesgo (un perfil muy común en atención primaria). Recuerda que los resultados están expresados en ‰ y que si -en el caso de la mortalidad cardiovascular- de cada 1.000 pacientes se benefician 6, de cada 100… haz tú la cuenta.

Estos datos tienen 2 aplicaciones prácticas: reservar -por cuestión de eficiencia- los nuevos tratamientos para los pacientes que más se puedan beneficiar de ellos y no confiar su suerte a la eficacia de estos porque -como puedes ver- los milagros no existen y, como hemos afirmado repetidamente en este blog, la modificación de hábitos de vida es la intervención más segura, eficaz y eficiente de cuantas disponemos a día de hoy. Puestos a redoblar esfuerzos en pacientes que no acaban de progresar adecuadamente, aquí es donde la mayoría tienen un área de mejora descomunal y, en ocasiones, desatendida.

En relación a la polémica de hoy: por su seguridad, por su eficacia, su bajo coste y la experiencia clínica que la avala, creemos que la metformina es, en el primer escalón de tratamiento farmacológico, una primera opción de tratamiento hoy por hoy insustituible para los pacientes que la toleren y en los que no esté contraindicada. Por supuesto, estamos dispuestos a cambiar de opinión cuando la evidencia nos proporcione pruebas de lo contrario. Pero hoy por hoy (y desde 2008 se han publicado docenas de ensayos clínicos con los nuevos antidiabéticos, en todo tipo de pacientes) no hemos tenido ocasión de leerlas.

La ocasión hay que crearla, no esperar a que llegue, dicen que dijo en su día Francis Bacon. Y mientras llega, seguiremos mirando al dedo que señala a la luna…