Ahora que la COVID-19 parece perder fuelle quizás es el momento de volver la mirada a la otra pandemia: la del sobrepeso y la obesidad que está, literalmente, machacándonos. La obesidad se incluyó por primera vez en la Clasificación Internacional de Enfermedades en 1948. En 1997, la OMS la reconoció como una enfermedad crónica y, más recientemente, en marzo de 2021, la Comisión Europea emitió un informe que definió la obesidad como una enfermedad crónica recurrente, que a su vez actúa como puerta de entrada a una serie de otras enfermedades no transmisibles. El informe proporciona a la obesidad el estado de categorización formal y vinculante de una enfermedad no transmisible (ENT) que, según la OMS se caracteriza por la acumulación anormal o excesiva de grasa que presenta un riesgo para la salud, tal y como puede verse en la imagen de abajo.

Como seguro conoces, el diagnóstico se realiza en función del índice de masa corporal (IMC) de tal forma que, si la persona presenta un valor >25 se considera que tiene sobrepeso, y >30 obesidad. Basta echarle un vistazo al gráfico de la izquierda para ver la lamentable situación en España. Los valores de IMC, no obstante, deben interpretarse con precaución ya que no son una medida directa de la adiposidad central. Esta y otras limitaciones han hecho que documentos como la guía de práctica clínica de obesidad del NICE consideren otros parámetros, como la relación cintura-altura.

Al tema de la obesidad y, más concretamente, su relación con la mortalidad le dedicamos un post en 2016 que, desgraciadamente, no solo no ha perdido un ápice de actualidad, sino que -todo lo contrario- está on fire tras la comercialización de los aGLP1 (y, más concretamente, liraglutida y semaglutida) como fármacos indicados en el tratamiento de esta patología. Con la seguridad del paciente como meta, vamos a repasar sus principales características para finalizar con una serie de propuestas que persiguen hacer un uso adecuado de los mismos. Comenzamos..

Eficacia Liraglutida y semaglutida comparten mecanismo de acción y, como análogos del receptor del péptido similar a glucagón tipo 1, incrementan los niveles postprandiales de insulina en función de los de glucosa, reducen la secreción de glucagón, retrasan el vaciado gástrico e inducen una pérdida de peso al reducir el apetito y, por ende, la ingesta calórica. La seguridad cardiovascular de estos fármacos en pacientes con DM2 se investigó, en los estudios LEADER (liraglutida) y SUSTAIN-6 (semaglutida) a los que dedicamos sendos posts en su día (1 y 2) y en los que se observó una disminución de peso en los pacientes diabéticos tratados con el fármaco activo vs el placebo (2,3 Kg con liraglutida y 2,9 y 4,3 con las dosis de 0,5 mg y 1 mg de semaglutida ensayadas, respectivamente). Este hallazgo impulsó programas de investigación específicos denominados SCALE en el primero y STEP en el segundo, en los que se investigó la seguridad y eficacia de dosis muy superiores a las utilizadas en los estudios de seguridad CV con diabéticos y su impacto en el peso de distintos perfiles de pacientes. Los estudios disponibles con liraglutida se han meta analizado y publicado recientemente.

La eficacia de estos fármacos, medida en pérdida de peso (variable subrogada, no clínica) ha sido recogida en una revisión no sistemática:

La misma publicación incluye una gráfica similar a la anterior con el porcentaje de participantes que pierde al menos un 5% del peso, un valor de dudosa significación clínica pero que orienta a la existencia de una población de no respondedores que oscila, aproximadamente, entre el 15% (semaglutida) y el 30% (liraglutida) de los tratados, en el contexto de un ensayo clínico.

A la vista de los resultados de estos programas, la FDA autorizó el uso de liraglutida en personas obesas >12 años (Saxenda, Novo Nordisk) en 2014 y de semaglutida en adultos (Wegovy, Novo Nordisk) en 2021. No obstante, este último aspecto podría cambiar ya que recientemente un nuevo ensayo clínico de la saga STEP denominado STEP TEENS concluyó -según los autores- que among adolescents with obesity, once-weekly treatment with a 2.4-mg dose of semaglutide plus lifestyle intervention resulted in a greater reduction in BMI than lifestyle intervention alone.

Por su parte la EMA autorizó el uso de liraglutida en personas obesas en 2015 y de semaglutida en 2022. Para consultar las condiciones de uso de ambos medicamentos, se recomienda consultar el EPAR (1 y 2) y su ficha técnica (1 y 2). De forma sucinta, destacamos:

1.- Saxenda está autorizado en adolescentes a partir de 12 años. Su administración es subcutánea y diaria. Se administra en dosis crecientes hasta los 3,0 mg/día. Actualmente está disponible en España, pero no está financiado.

2.- Wegovy está autorizado actualmente solo en adultos, aunque previsiblemente esta circunstancia cambiará en los próximos meses. Su administración es subcutánea y semanal. Se administra en dosis crecientes hasta los 2,4 mg/semana. Actualmente no está disponible en España y no está prevista su financiación.

3.- Los productos comercializados en España con liraglutida (Victoza, vía parenteral) o semaglutida (Ozempic, vía parenteral y Rybelsus, vía oral) para tratar la DM2, no están autorizados para tratar la obesidad.

Seguridad En este apartado, te dirigimos al contenido de esta magnífica revisión realizada por nuestros compañeros de Infac. De forma telegráfica, destacamos:

1.- Los abandonos debidos a efectos adversos de los aGLP1 (principalmente gastrointestinales, como náuseas, vómitos y diarreas) son relativamente frecuentes; en la mayoría de los ensayos clínicos citados anteriormente se dieron en alrededor de un 10% en la rama del aGLP-1 vs un 6% en la rama placebo, siendo las diferencias estadísticamente significativas.

2.- Actualizamos el apartado de enfermedades biliares con este interesante estudio con datos extraídos de las notificaciones de reacciones adversas realizadas a la FDA y esta revisión sistemática cuya conclusión advierte: use of GLP-1 RAs was associated with increased risk of gallbladder or biliary diseases, especially when used at higher doses, for longer durations, and for weight loss.

3.- En relación al cáncer de tiroides, un estudio observacional recientemente publicado confirma la asociación al consumo de aGLP1, que es significativo en tratamientos a partir de 1 año de duración.

Recomendaciones de uso adecuado En base a todo lo anteriormente expuesto, siendo conscientes de que hay pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento farmacológico con liraglutida (Saxenda) y semaglutida (Wegovy) y con objeto de maximizar la seguridad y eficacia de los mismos, recogemos las siguientes recomendaciones:

1.- Se recomienda no utilizar el arsenal farmacoterapéutico como primera línea de tratamiento, ya que la modificación de hábitos de vida en general y, los hábitos dietéticos saludables y el ejercicio físico en particular, son el tratamiento de base del sobrepeso y la obesidad.

2.- Antes de realizar la prescripción de un fármaco para la obesidad es importante valorar la motivación del paciente y sus expectativas, así como el historial de intentos previos de pérdida de peso, patologías conocidas o subyacentes, estado físico general, etc. En consecuencia, se recomienda un abordaje personalizado, multifactorial y multidisciplinar y la supervisión por un profesional sanitario durante todo el proceso.

3.- Se recomienda seguir escrupulosamente las recomendaciones de la fichas técnicas en lo que a indicaciones, pauta posológica, potenciales interacciones con el resto del tratamiento, etc se refiere y comunicar cualquier sospecha de reacción adversa que se detecte.

4.- No se recomienda utilizar estos medicamentos en pacientes con un riesgo elevado -por cualquier causa- de sufrir pancreatitis, cáncer pancreático o de tiroides y enfermedades de las vías biliares, así como extremar las medidas de seguimiento en aquellos con una ERC avanzada.

5.- Como se ha comentado con anterioridad, hay un porcentaje nada desdeñable de pacientes no respondedores al tratamiento, por lo que se recomienda evaluar los resultados obtenidos a los 3 meses y, si no se ha conseguido al menos un 5% de reducción del peso inicial, considerar su suspensión.

6.- Los problemas de seguridad de liraglutida y semaglutida están ligados -como suele ser común- a la dosis empleada y la duración del tratamiento. En este sentido, a diferencia de lo que ocurre con el documento sobre liraglutida publicado por el NICE, el dedicado a la semaglutida (aún en fase de borrador) recomienda no prolongarlo más de 2 años circunstancia que, como norma general, deberá tenerse en cuenta.

Comentario La obesidad es un problema de salud pública de primer orden, muy relacionado con la enfermedad cardiovascular, la DM2 y distintos tipos de tumores. En conjunto, es complejo calcular el impacto en términos de morbimortalidad, económicos (no solo referidos al gasto sanitario) y el sufrimiento que produce a quien la padece. La obesidad, desgraciadamente, está estigmatizada y ni los sistemas sanitarios, ni muchos de sus profesionales estamos concienciados o formados para arrostrarla con garantías. A todo ello se suma el ambiente obesogénico en el que vivimos en los países desarrollados y los determinantes sociales de la enfermedad, que se ceba con los más desfavorecidos, en todos los aspectos.

Si mezclamos todos los ingredientes anteriores, estamos ante un cóctel explosivo cuyo abordaje pase muy por encima de las posibilidades de los servicios de salud. Es obvio que estos también deben participar en la solución de un correoso y grave problema sanitario y social, pero más allá de lo evidente, hay aspectos educativos o regulatorios que es imprescindible abordar de forma conjunta, como Sociedad, sin olvidar la lucha contra la desigualdad y la pobreza, o un rediseño de los entornos en los que vivimos, sobre todo -que no exclusivamente- en las grandes ciudades.

En este agónico contexto, 2 nuevos fármacos se integran al arsenal existente (orlistat, bupropion/naltrexona) y en el que históricamente los problemas de seguridad han hecho sangre (recordemos el caso de la sibutramina, o el de los anorexigénicos de acción central, retirados en el año 2000 en toda la Unión Europea) con la vitola de fármacos milagro, cuyo éxito de ventas ha provocado un desabastecimiento a nivel mundial, con el consiguiente perjuicio para todos, especialmente para los pacientes con DM2 que lo tenían pautado.

A pesar de las dudas de seguridad que liraglutida y semaglutida plantean a largo plazo, estos fármacos -que ejercen su máximo potencial en los primeros 3 meses de tratamiento- son una excelente oportunidad para, de forma reglada y supervisada, en el marco de un abordaje personalizado e integral, tratar de fijar unos hábitos de vida saludables y sostenibles durante toda la vida del paciente sin los cuales, el tratamiento farmacológico estará abocado a un nuevo fiasco. O dicho de otra manera: las prescripciones de cuñado, el consumo ocasional para llegar a tiempo a la talla de lo que quiero ponerme en el próximo fiestorro, el probar por probar, el confiar la salud al fármaco y olvidarme de todo lo demás que, volvemos a insistir, es lo esencial y otras actitudes ingenuas e irresponsables de este tipo, están destinadas a cosechar el enésimo fracaso en el tratamiento de una enfermedad crónica y potencialmente mortal.

No es la estética, es tu salud y sin entender esto, quemaremos una herramienta que, indudablemente tiene su utilidad en determinados casos y determinados contextos.

Dicen que fue Charles Dickens quien dijo aquello de que cada fracaso le enseña al hombre algo que necesitaba aprender. Y, desgraciadamente, nos tememos que para muchos, esta ocasión va a ser un (otro) teachable moment…