(NEJM) Impacto de la semaglutida sobre las variables cardiovasculares en pacientes con DM2. Estudio SUSTAIN-6

350x181xnadel_04-jpg-pagespeed-ic-jk_g12ewvvHoy queremos dejar en nuestro particular chuletario unos apuntes sobre el SUSTAIN-6, ensayo clínico de no inferioridad publicado recientemente en el NEJM y que tuvo como objetivo evaluar, frente a placebo, la seguridad cardiovascular de la semaglutida en pacientes con DM2. La semaglutida es un análogo del GLP-1 que aún no se ha comercializado en Estados Unidos, ni en España. Pero todo llegará. Mientras tanto, vamos a centrarnos en los entresijos de este ensayo clínico y, sobre todo, a intentar contextualizar sus sorprendentes resultados…

Metodología: ensayo clínico de no inferioridad, doble ciego (no se describe el método de enmascaramiento) y controlado con placebo en el que 3.297 pacientes con DM2 (83% con una enfermedad CV establecida, IRC o ambas) fueron asignados de forma aleatoria (no se describe el método de aleatorización) a una rama de tratamiento con semaglutida (o,5 a 1,0 mg/semana) o placebo durante 104 semanas. La variable de resultado principal fue una combinada de muerte de origen cardiovascular e IAM y ACV no mortales. Los criterios de inclusión más importantes fueron: HbA1c ≥7% (8,7% de media) no estar tratado previamente o no con más de 2 antihiperglucemiantes, ≥50 años con enfermedad CV establecida, ICC (NYHA II-III) o IRC (estadio ≥3) o ≥60 años con al menos un factor de riesgo cardiovascular. Como criterios de exclusión principales figuraron: tratamiento con iDPP4 en los 30 días previos al cribado, o con insulina o un aGLP-1 en los 90 días previos al mismo; haber sufrido un evento coronario o cerebrovascular en los 90 días previos a la aleatorización, una revascularización (coronaria, carotídea) programada, arteriopatía periférica o diálisis de larga evolución. La mediana de seguimiento fue de 2,1 años. Análisis por intención de tratar.

Resultados: los resultados más importantes se recogen en la siguiente tabla:
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Como puede verse, los resultados en la variable principal son favorables a semaglutida (HR:0,74; IC95% 0,58 a 0,95) con una RAR: 2,3 (NNT: 44; IC95% 24 a 208). Gráficamente:

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Otros resultados de interés incluyen la variación en la HbA1c (-0,7% y -0,5% en los tratados con 0,5 y 1 mg/semana de semaglutida, respectivamente vs placebo), peso (-2,9 y -4,3 kg, idem) y presión sistólica (-1,3 y -2,6 mm Hg, idem).

Se registró un mayor número de abandonos por reacciones adversas entre los tratados con semaglutida que con placebo (ver tabla 3). Los efectos adversos más frecuentes fueron de tipo gastrointestinal (náuseas, vómitos y diarreas). Por último, destacamos que con el comparador activo se registró un mayor número de retinopatías y menor de nefropatías.

Conclusión de los autores: en pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular, la tasa de muertes de origen cardiovascular e IAM y ACV no mortales fue significativamente inferior entre los pacientes tratados con semaglutida que entre los tratados con placebo, un resultado que confirma la no inferioridad de este fármaco.

Fuente de financiación: Novo Nordisk.

Comentario: los resultados del SUSTAIN-6 vienen a sumarse a los del EMPA REG (empagliflozina) y LEADER (exenatida) a los que dedicamos en su día sendas entradas (1 y 2) y en los que -resumiendo, a modo de titular- se ha demostrado que añadir un determinado fármaco (en el caso que nos ocupa hoy, semaglutida) al tratamiento estándar de la DM2 en pacientes de alto riesgo cardiovascular disminuye una variable combinada que incluye mortalidad y algunos de los eventos cardiovasculares más importantes.

En el SUSTAIN-6 son destacables, a nuestro juicio, los siguientes aspectos:

– El 83% de los pacientes tenían una enfermedad cardiovascular, una IRC o ambas.
– Frente a placebo se consiguieron reducciones moderadas del %HbA1c, el peso y la presión sistólica.
– Los resultados (modestos en términos absolutos) son sólidos y se deben fundamentalmente a los ACV no mortales.
– En consonancia con lo anterior, no se registraron diferencias significativas en términos de mortalidad (por cualquier causa o de origen cardiovascular) ni en los IAM no mortales, aunque los resultados muestran una tendencia que favorece a la semaglutida.
– El SUSTAIN-6 ha demostrado la no inferioridad de ésta vs placebo. Los resultados de superioridad, tienen carácter exploratorio y habrán de ser confirmados en un nuevo ensayo clínico ad hoc.
– Hay aspectos de la seguridad (como el incremento de retinopatías) que deben tratarse con suma cautela y aclararse.

Con todo lo anterior, a día de hoy no sabemos si los resultados del SUSTAIN-6 son extrapolables a otro tipo de pacientes diabéticos, ni porqué son positivos cuando tenemos un abultado histórico de resultados negativos. Hay expertos que sugieren que, más allá del impacto de los nuevos fármacos, el responsable del éxito es un nuevo enfoque en el tratamiento de la DM2, a lo que contribuiría de forma decisiva la estrategia para lograr el control glucémico antes que éste.  Dicho planteamiento nos retrotrae a ideas básicas como la mano de la diabetes, el enfoque multifactorial y el abordaje multidisciplinar que, a veces, quedan opacados por un pobre planteamiento glucocentrista que, para mayor desatino para el paciente, no sitúa en el centro de la intervención terapéutica al tratamiento no farmacológico.

Sea como fuere, la semaglutida se sitúa como (de momento) el único aGLP-1 de administración semanal que ha superado con nota el examen al que la FDA somete a los nuevos antidiabéticos sin olvidar que, más allá de los costes asociados, se administra por vía parenteral y duplica -frente a placebo- la tasa de abandonos por efectos adversos.

Todo lo anterior da idea de lo importante que es hacer un correcto posicionamiento terapéutico -al hilo de las evidencias disponibles-  y una selección adecuada de los pacientes en relación a un fármaco que, posiblemente, estará disponible a finales de 2016 o, como mucho, a principios de 2017. Y puedes dar por hecho que el SUSTAIN-6, al que hoy hemos dedicado esta entrada, será solista de la orquesta promocional

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3 comments

  1. Buenos días, Carlos. Muy interesante el artículo y tus comentarios. Permíteme que añada algunos más. Como es habitual, al menos en mi caso, me queda un sabor agridulce después de leer un artículo como este. El estudio está bien, demuestra reducción de la tasa de AVCs no fatales. Pero…
    Primero, como ya es habitual, compara semaglutida con placebo. ¿Acaso damos placebo para tratar la DM tipo 2? Se podría usar para estudiar su seguridad, pero no la eficacia. Como clínico, la pregunta a la que yo querría responder seria ¿es mejor semaglutida que los fármacos que ya usamos? Esa pregunta se queda sin respuesta.
    El estudio está financiado por el fabricante, como también es habitual. Se llevó a cabo en 230 centros en 20 países. Es muy importante detallar como se va a enmascarar y mantener el enmascaramiento, máxime cuando el estudio se realiza en tantos centros. Lo veo complicado. Además, si semaglutida tiene frecuentes efectos adversos (> 50% tienen molestias gastrointestinales) es relativamente sencillo romper el enmascaramiento. Recordemos que basta clasificar erróneamente al 3% de los participantes para convertir un resultado negativo en positivo. Y esto es muy importante si tenemos medidas de resultado subjetivas.
    Las medidas de resultado combinadas nunca me han gustado. Si, ya sé que tienen la ventaja de disminuir el tamaño de la muestra y de mostrar el efecto global de la intervención. Pero también tengo la duda de si el estudio tiene suficiente potencia para detectar cambios en las medidas de resultado importantes por separado. El efecto del fármaco se da en resultados menos importantes: disminuye la tasa de ictus pero no la muerte por ictus, y la tasa de revascularización. La hemoglobina glicada, el peso son medidas de resultado subrogadas.
    Después está el tema de la validez externa. Se trata de pacientes DM tipo 2 de alto riesgo. ¿Se pueden generalizar los resultados a mis pacientes?
    El estudio no me convence. El efecto del tratamiento es modesto, y el ensayo clínico tiene algunos pegas importantes de diseño (comparador, corta duración, medidas de resultado combinadas, método de enmascaramiento no aclarado). Pero poco importa mi opinión. Añadiremos otro fármaco para el tratamiento de la DM tipo 2 al vademécum.
    Un saludo

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  2. Buenos días, efectivamente los ensayos de no inferioridad frente a placebo, dicen muy poco. Lo que sí ocurre, Sebastian, si eres clínico tienes la capacidad de introducir fármacos con más perfil de seguridad, que llevan mucho más tiempo en el mercado y se conocen mejor.
    Además, puedes incentivar la participación en equipos multidisciplinario de abordaje de la diabetes, que ha día de hoy es lo más coste efectivo.

    Un saludo.

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