Hace unos meses el neozelandés bpac publicó un monográfico titulado Gabapentinoides: when and how should they be prescribed? que se centra en el uso seguro y eficaz de estos medicamentos. Como nos debíamos una revisión de los gabapentinoides, sobre todo desde que los CDC publicaron en mayo este preocupante artículo que vinculaba el uso de gabapentina y pregabalina a un incremento de las muertes por sobredosis de medicamentos.

En este contexto, hemos desempolvado los artículos tuiteados en los últimos años para -utilizando la revisión del bpac como guion- darle un repaso al uso seguro y eficaz de estos medicamentos y ver cuál es, en la actualidad, su lugar en la terapéutica. Vamos a ello…

Generalidades Gabapentina y pregabalina (coloquialmente, los gabapentinoides) están indicados respectivamente, como se recoge en su ficha técnica, en el abordaje de la epilepsia y el dolor neuropático periférico (p.ej. neuropatía diabética o post herpética) –gabapentina– indicaciones a las que se añade el trastorno de ansiedad generalizado, en el caso de la pregabalina. Ambos fármacos son análogos estructurales del GABA y, aunque su mecanismo de acción no es del todo conocido, se postula que actúan disminuyendo la excitabilidad de la membrana celular de las neuronas y que su efecto analgésico y anticonvulsivante se deba a la activación presináptica de los canales de calcio, lo que reduciría la liberación de algunos neurotransmisores asociados al dolor neuropático y la propagación de las convulsiones, como glutamato, norepinefrina, serotonina y dopamina.

Gabapentina y pregabalina son ambos productos de Pfizer. El segundo se comercializó cuando finalizó la patente del primero y, aunque farmacológicamente son similares, su precio es muy dispar. Pfizer ha promocionado el uso fuera de ficha técnica de estos medicamentos en indicaciones como la fibromialgia, el síndrome de piernas inquietas, el trastorno bipolar o profilaxis de la migraña, por lo que se han convertido en unos súper ventas. La promoción irregular le ha costado al laboratorio promotor muchos problemas legales en Estados Unidos y el pago de indemnizaciones mil millonarias (1, 2).

Aspectos de seguridad Uno de los efectos adversos más frecuentes (~35%) son los problemas de equilibrio y el mareo. Por ello estos fármacos son conocidos como budweisser drugs (en alusión a la conocida marca de cerveza) ya que inducen un estado similar al de embriaguez lo que ha extendido su uso -más si cabe- al recreativo, generando no pocos problemas de salud entre quienes los consumen. Otros efectos adversos descritos son el aumento de peso (debido a que incrementan el apetito o por la aparición de edemas) y la depresión respiratoria, que le valió en su momento una alerta de la FDA). Así mismo, se han descrito trastornos hematológicos graves y la posibilidad de la aparición de malformaciones cardíacas en el feto y distintas complicaciones durante el embarazo asociadas a la pregabalina, cuyo usos en mujeres embarazadas no está recomendado. Por todo lo anterior, en el Reino Unido los gabapentinoides pasaron a ser en 2019 sustancias controladas.

Eficacia en dolor neuropático La guía de práctica clínica del NICE en esta indicación recomienda el uso de amitriptilina, duloxetina, gabapentina o pregabalina como fármacos de primera línea en el dolor neuropático (excepción hecha de la neuralgia del trigémino). Actualmente no hay un respaldo evidencial adecuado para recomendar unos fármacos sobre otros y hay estudios que concluyen que el tratamiento combinado es superior a la monoterapia. No obstante lo anterior, de los datos de la siguiente tabla podemos inferir el difícil equilibrio entre seguridad y eficacia de estos medicamentos incluso en sus indicaciones autorizadas:

Eficacia en otras indicaciones En otros tipos de dolor crónico la utilidad de los gabapentinoides es ampliamente cuestionada por la evidencia. La guía de práctica clínica del NICE de dolor crónico prioriza el abordaje no farmacológico desaconsejando específicamente el uso de fármacos distintos a los antidepresivos -incluidos los gabapentinoides- en la primera línea del tratamiento farmacológico del dolor crónico primario. Esto contrasta con el amplio uso fuera de indicación (off label) que se hace de estos fármacos en pacientes con diagnóstico de fibromialgia, lumbalgia, ciática o migraña, a pesar de la falta de respaldo evidencial en estas patologías (Rev, Infografía) o en otras, como la ansiedad, el insomnio o el trastorno bipolar (Rev Sist).

Recomendaciones de uso adecuado Por motivos de seguridad y eficacia, gabapentina y pregabalina no deben utilizarse como analgésicos generales, ni a demanda. Tampoco son una opción idónea en pacientes que consumen otros depresores del SNC (alcohol, benzodiacepinas) ya que se aumenta el riesgo de depresión respiratoria, ni en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias.

En el caso de tener que añadir un opioide (tramadol, morfina u otro) tendremos en cuenta que la evidencia no respalda su uso prolongado en el abordaje del dolor. Además, los opioides enlentecen el tránsito intestinal, lo que puede incrementar la biodisponibilidad de la gabapentina, incrementándose el riesgo de sobredosis y muerte.

Una vez decidido que se va a instaurar el tratamiento con un gabapentinoide se impone la máxima de empezar despacio y avanzar despacio, lo que implica iniciarlo con una dosis baja e irla aumentando hasta alcanzar la mínima dosis eficaz que sea tolerada por el paciente. Para este fin, se considera que unas 4 semanas sería un período de prueba apropiado (2 semanas cuando se alcance la dosis máxima tolerada). Es vital evaluar la respuesta al tratamiento, para lo cual mediremos las variables de resultado adecuadas con escalas específicas, a la vez que es importante gestionar las expectativas de los pacientes.

Si la respuesta es inadecuada o los efectos adversos se hacen intolerables, existe la posibilidad de cambiar de un gabapentinoide a otro (ver tabla), a otro tipo de medicamento, o sopesar el uso de una asociación. En este contexto, la revisión periódica del tratamiento es fundamental, de tal forma que nos anticipemos a los problemas siguiendo una estrategia de abordaje del dolor crónico, previamente establecida y consensuada con el paciente.

Las revisiones se pueden estructurar de la siguiente forma: A las 4 semanas de iniciar el tratamiento (a las 2 de alcanzar la dosis máxima tolerada); Después de 4-6 semanas tras cambiar a otro fármaco indicado en el dolor neuropático; Mensualmente, en pacientes con historial de abuso de sustancias; Al menos cada 3 meses en pacientes que toman gabapentinoides y opioides; Cada 3-6 meses, aproximadamente, para otros pacientes que toman gabapentina o pregabalina de forma crónica.

Deprescripción de gabapentinoides En un paciente que responde al tratamiento se puede hacer un intento de reducción de la dosis pasados 6 meses desde el inicio con objeto de interrumpirlo definitivamente si su evolución lo permite. La suspensión del tratamiento también puede barajarse en otras circunstancias, como: pacientes no respondedores, a petición de este o su cuidador, si no se toleran los efectos adversos, si tenemos evidencia de que se está haciendo un uso inadecuado del fármaco o hay falta de adherencia al mismo. También es motivo de suspensión del tratamiento el embarazo y la lactancia (a menos que los beneficios compensen los potenciales daños sobre el feto o el bebé).

La deprescripción debe ser gradual para minimizar los síntomas de la retirada y se han propuesta varias estrategias, por ejemplo, reducir la dosis de pregabalina hasta un máximo de 50-100 mg a la semana o de gabapentina hasta un máximo de 300 mg cada 4 días. Otros autores proponen esquemas como el recogido en la ilustración de la derecha.

Colofón Gabapentina y pregabalina han sido dos fármacos que, junto a la duloxetina y otros (capsaicina, lidocaína, cannabinoides) han permitido ampliar el arsenal terapéutico disponible en los pacientes con dolor neuropático. Como hemos visto a lo largo del texto, los gabapentinoides -como ocurre con otros analgésicos y, en particular, con los opioides- son fármacos asociados a frecuentes y potencialmente graves problemas de seguridad, que pueden minimizarse siguiendo una rutina específica a la hora de prescribirlos, revisarlos e interrumpirlos.

Fruto de una intensa promoción -a veces con argumentos cuestionables y, como vimos en la entradilla, en otros casos, con sentencias millonarias- gabapentina y pregabalina han extendido sus indicaciones mucho más allá de lo recogido en la ficha técnica, sin que haya una base sólida de su eficacia y sí evidencias claras de las reacciones adversas que pueden provocar. Es en estos casos donde la promoción del uso adecuado adquiere su máximo significado, con pautas claras que, de forma silente, maximicen la eficacia y minimicen los riesgos.

Dicen que fue Henry Ford quien dijo aquello de que calidad significa hacer lo correcto cuando nadie está mirando, aunque en el mundo asistencial, esto último sea poco probable.