Hace unos días se publicó en el NEJM el estudio EMPA-KIDNEY, que va a ser hoy el objeto de nuestro análisis, ensayo clínico cuyo objetivo ha sido evaluar el efecto de añadir al tratamiento empagliflozina sobre la progresión de la enfermedad renal y la enfermedad cardiovascular, así como examinar el perfil de seguridad del fármaco en una amplia gama de pacientes con enfermedad renal crónica (ERC).

Recordemos que este estudio tiene, entre los fármacos inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) los antecedentes del CREDENCE realizado con canagliflozina, al que dedicamos un post en su día y el DAPA-CKD, realizado con dapagliflozina (que también comentamos en este blog).

Así mismo, el EMPA-KIDNEY viene a confirmar (o refutar) la hipótesis, formulada a partir de los resultados del EMPA-REG OUTCOME (ensayo clínico que evaluó la seguridad cardiovascular de la empagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2; DM2) de que añadirla mejora los resultados en este tipo de pacientes (ver aquí el análisis de la variable de resultado secundaria renal) o aquellos con insuficiencia cardíaca (IC; estudio EMPEROR-Reduced, ver aquí el análisis de la variable de resultado secundaria renal). Al EMPA-REG OUTCOME y al EMPEROR-Reduced también le dedicamos en su día sendas publicaciones (1, 2).

Los párrafos anteriores son densos -lo confesamos- pero nos ha parecido importante incluirlos para que tengas una visión de conjunto de los estudios más importantes publicados sobre el impacto de añadir la empagliflozina en distintos tipos de pacientes con ERC. ¿Y qué añade a todo esto el EMPA-KIDNEY? Sigue leyendo y lo averiguarás, además de conocer la importantísima novedad en el tratamiento de la DM2 que se produjo la semana pasada…

Metodología Ensayo clínico doble ciego (no se describe el método de enmascaramiento) en el que 6.609 pacientes con ERC fueron aleatoriamente asignados (no se describe el método de aleatorización) a un grupo de tratamiento con empagliflozina (10 mg c/24h) o placebo. Los criterios de inclusión más relevantes, fueron: adultos, con una tasa de filtrado glomerular estimada (FG) con la fórmula de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI,  ≥20 y <45 ml/min/1,73 m2 o con FG ≥45 y <90 ml/min/1,73 m2 y un cociente albúmina-creatinina en orina ≥200 mg/g. Además, los pacientes reclutados debían estar tomando un inhibidor del eje renina angiotensina a una dosis apropiada. Se excluyeron los pacientes con enfermedad renal poliquística o los receptores de un trasplante renal. La variable principal del estudio fue una compuesta por las subvariables progresión de la enfermedad renal (definida como enfermedad renal terminal -diálisis o trasplante renal- una disminución sostenida del FG <10 ml/min/1,73 m2 o una disminución sostenida del FG ≥40% desde los valores iniciales, o muerte por causa de origen renal) o muerte de origen cardiovascular. El estudio se interrumpió de forma prematura. Mediana de seguimiento de 2 años. Análisis por intención de tratar. Más información en la web del estudio o el suplemento que acompaña a la publicación.

Resultados Vienen recogidos en la tabla 2 del original. Tal y como puede verse a continuación se obtiene una diferencia estadísticamente significativa a favor de la empagliflozina vs placebo, en la variable principal del estudio.

La reducción absoluta del riesgo de sufrir alguno de los eventos incluidos en dicha variable es del 3,81% lo que implica un NNT de 27 (IC95% 19 a 48) como se recoge en la siguiente tabla de datos y el gráfico de caritas:

En relación a la seguridad, lo más destacable es que se registraron 6 casos de cetoacidosis en el grupo tratado con empagliflozina y 1 en el tratado con placebo. No se observaron diferencias en otros efectos adversos comunes de los iSGLT2 como las infecciones del tracto génito-urinario, la hiperpotasemia o las fracturas.

Conclusión de los autores Entre una amplia gama de pacientes con ERC en riesgo de progresión de la enfermedad, el tratamiento con empagliflozina vs un placebo conllevó un menor riesgo de progresión de dicha enfermedad o de muerte de origen cardiovascular.

Fuente de financiación Boehringer Ingelheim y otros.

Comentario La publicación del EMPA-KIDNEY viene acompañada por un vídeo resumen y un editorial que da algunas claves para contextualizar su relevancia: hasta la fecha, los antihipertensivos del eje renina-angiotensina han sido los fármacos más utilizados para ralentizar la progresión de la ERC. El grado de reducción de la albuminuria de estos fármacos parece estar en consonancia con su capacidad para preservar la función renal. Cuando los pacientes con un FG reducido pero normoalbuminúricos (la mayoría de los pacientes con ERC) toman un inhibidor del eje renina angiotensina, no obtienen el mismo nivel de renoprotección que aquellos tienen albuminuria clínicamente significativa, lo que pone de manifiesto la existencia de un importante área de mejora farmacoterapéutica.

Con estos antecedentes y los apuntados en la entradilla, el EMPA-KIDNEY centra su relevancia en que incluyó pacientes con ERC con/sin DM2 y con niveles de FG inferiores y normoalbuminuria, con objeto de añadir -en la medida de lo posible- un iSGLT2 a un rango más amplio de los estudiados hasta ahora en el CREDENCE o el DAPA-CKD. Los resultados -como hemos visto en el apartado correspondiente- de la variable combinada ensayada son positivos y van en la línea de que, añadir empagliflozina a estos pacientes, produce un beneficio clínico que, además, es relevante, ya que el NNT es de 27 (IC95% 19 a 48) con una mediana de seguimiento de 2 años.

La brillantez de los resultados se ve empañada por el hecho de no lograr impacto alguno sobre la mortalidad por cualquier causa (ni la de origen cardiovascular -incluida en la variable principal- cuando se analiza por separado) lo que permite plantear la hipótesis de que el resultado de dicha variable se logra fundamentalmente a expensas de la progresión de la enfermedad renal que -estarás pensando- no es poca cosa, con una mediana de seguimiento de solo 2 años. Dichos resultados también se ven ensombrecidos por la interrupción precoz del estudio que, más allá de que sea una práctica que tiende a magnificar los resultados, dice poco de la verdadera vocación del estudio. Nos explicamos a continuación.

El EMPA-KIDNEY incluye un análisis pre especificado de subgrupos que, por su naturaleza evita el cherry picking tan habitual en otras épocas, pero no permite ir más allá del carácter exploratorio de sus resultados. Con estas premisas, los resultados son muy favorables en pacientes con DM2 y marginalmente significativos en los que no lo son. Así mismo, son estadísticamente significativos en los 3 rangos de FG seleccionados y en pacientes con una albuminuria >300 mg/g, pero no en los que tienen un valores inferiores, en lo que se refiere a la progresión de la ERC. De forma paralela, en el análisis de subgrupos relacionados con la variable principal (disponible en el material suplementario) los resultados no son estadísticamente significativos en los pacientes que -a pesar de ser un criterio de inclusión- no tomaban inhibidores del eje renina-angiotensina.

Del párrafo anterior podemos inferir que hay 2 cuestiones importantes que este ensayo clínico deja sin resolver: la eficacia de la empagliflozina (vs un placebo, no lo olvidemos) en pacientes con ERC cuyo tratamiento farmacológico no está optimizado y en aquellos con un cociente albúmina-creatinina >300 mg/g que son, como decíamos anteriormente, en los que los antihipertensivos del eje renina-angiotensina no se muestran eficaces.

En vez de aclarar estas 2 cuestiones fundamentales, mucho nos tememos que los autores han preferido pájaro en mano y, con lo que ya tenían, dar por finiquitado un experimento que se suma a la evidencia de eficacia que ya había de los iSGLT2 en pacientes con ERC. En este contexto nos sumamos a la opinión de los editores de Dynamed cuando, a propósito de la publicación del CREDENCE decían aquello de Canagliflozin for renal protection: Not the next ACE inhibitor.

A estas alturas te estarás preguntando ¿Qué pacientes con ERC se pueden beneficiar de añadir empagliflozina a su tratamiento? Pues visto lo visto, parece que aquellos con DM2 –independientemente de su FG- con un cociente cociente albúmina-creatinina >300 mg/g a pesar de tener un tratamiento farmacológico optimizado. Y todo ello sin perder de vista que casi el 24% de los que fueron cribados, fueron rechazados, lo que pone una vez más el dedo en la llaga de la validez externa de los resultados sobre la que suelen pasar, cual apisonadora, determinados consensos y guías.

Terminamos por hoy sin obviar los aspectos de seguridad: nada nuevo bajo el sol lo que nos permite recordarte que la alerta de la FDA que asociaba el uso de la canagliflozina a un aumento del riesgo de amputaciones fue retirada en su día. Y no, no se nos olvida la gran novedad a la que aludíamos al principio del post y que, como puedes leer aquí, sitúa a la semaglutida oral como fármaco de 1ª elección equiparándolo con la metformina.

La casualidad es un desenlace, pero no una una explicación, dicen que dijo Jacinto Benavente. Fin por hoy.