(NEJM) Empagliflozina en pacientes con ICC y FEr. Estudio EMPEROR-Reduced

Hoy acaba en Amsterdam el congreso de la Sociedad Europea de Cardiología -en formato virtual, debido a la pandemia- evento que es aprovechado por los grupos de investigación y los patrocinadores para presentar sus últimos trabajos. En estas circunstancias ha visto la luz en The New England of Journal Medicine el EMPEROR-Reduced ensayo clínico de pretencioso título cuyo objetivo ha sido evaluar la seguridad y eficacia de la empagliflozina en una población de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y fracción de eyección reducida (FEr) -con o sin diabetes- enriquecida con pacientes con disfunción sistólica ventricular.

Como sabes, este ensayo clínico tiene el antecedente inmediato del DAPA-HF -al que dedicamos una entrada hace unos meses- estudio con claroscuros que señalamos en su día y que, junto al de hoy, constituye la base evidencial que -de momento- posiciona a los iSGLT2 como fármacos de la esfera cardiológica, más allá del simple tratamiento de la DM2. Pero no adelantemos acontecimientos y, como siempre, hagamos el oportuno desguace del EMPEROR-HF

Metodología Ensayo clínico doble ciego en el que 3.730 pacientes con ICC (NYHA de II a IV) una FE reducida (≤40%) y valores elevados de prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) en función del ritmo cardíaco y la FE del ventrículo izquierdo, fueron aleatoriamente asignados (se explicita el método de aleatorización) a un grupo tratado con empagliflozina (10 mg/día) o placebo (no se describe el método de enmascaramiento) añadidos al tratamiento recomendado para dicha patología. Entre los criterios de exclusión, destacamos: FG <20 ml/min/1,73 m2; hipotensión sintomática o PS <100 mm Hg; IMC ≥45; receptor de transplante cardíaco o en lista de espera para recibirlo. Ver listado completo en el material complementario. La variable de resultado principal fue una combinada de ingreso por ICC y muerte de origen cardiovascular. Esta variable y las dos primeras secundarias (ingresos por ICC y tasa de deterioro de la función renal) se analizaron de forma jerarquizada. Mediana de seguimiento de 16 meses. Análisis por intención de tratar.

Resultados Los resultados del estudio vienen recogidos en la tabla 2 del original que muestra un resultado favorable a la adición de empagliflozina al tratamiento habitual de la ICC en la población incluida en el EMPEROR-Reduced, con un HR: 0,75 (IC95% de 0,65 a 0,86) para la variable principal.

Haciendo los cálculos pertinentes (ver a continuación) los resultados se traducen en una NNT de 19 (IC95% 13 a 37) para la variable principal de resultado:

Lo que en el habitual pictograma de caritas, queda así reflejado:

De forma telegráfica, podemos afirmar que añadir empagliflozina al tratamiento habitual de la ICC durante 16 meses evita, en comparación con añadir un placebo y por cada 100 pacientes con las características de los reclutados para este estudio, 5 eventos de los incluidos en la variable de resultado principal. No obstante de estos 100 pacientes 20 sufrirían alguno de dichos eventos -aunque sean tratados con empagliflozina-. Los 75 restantes no sufrirán evento alguno.

Respecto a la seguridad, cuestión sobre la que la publicación pasa de puntillas, las reacciones adversas más frecuentes son recogidas en la tabla S2 del material complementario y solo destacan las infecciones genitales, no detectándose diferencias en otras de relieve como cetoacidosis, fracturas o hipoglucemias, lo que -junto a los resultados del EMPA-REG OUTCOME– nos debería hacer reflexionar sobre las dosis recomendadas en la práctica clínica.

Conclusión de los autores Entre los pacientes que recibieron la terapia habitual para la ICC, los del grupo de empagliflozina tuvieron un menor riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por dicha patología que los del grupo placebo, independientemente de la presencia o ausencia de DM2.

Fuente de financiación Boehringer Ingelheim y Eli Lilly.

Comentario Con el EMPEROR-Reduced la empagliflozina coge aire ante el empuje evidencial de sus competidores -en particular, la dapagliflozina- y se posiciona, junto a esta, como una interesante opción terapéutica en el tratamiento de determinados pacientes con ICC (independientemente de que sean o no diabéticos). No obstante -como hemos hecho en otras ocasiones- queremos destacar algunos aspectos del estudio que probablemente no oirás en el repertorio de la orquesta promocional . Son éstos:

1.- Hay detalles de la realización del estudio que no nos gustan, como que el análisis estadístico lo hayan hecho empleados de los patrocinadores, porque nadie muerde la mano que le da de comer. No queremos con esto arrojar la sombra de la duda sobre los resultados, sino reflejar nuestro descontento con según qué prácticas y, si nos dan a elegir, preferimos que los números los hagan los miembros de un comité independiente.

2.- De los 7.220 pacientes cribados fueron aleatorizados 3.730 (52%) lo que afecta -y de qué manera- a la validez externa de los resultados. Esto puede estar en la base de que los resultados no sean vistos con la misma relevancia por los profesionales hospitalarios y los de atención primaria. Cuestión de perspectiva.

3.- El perfil del paciente que participó en el EMPEROR-Reduced fue un varón (76,5%) blanco (71,1%) de 67 años con ICC de clase II (75,1%) un IMC de 28,0, PS de 123 mm Hg, FE del 27,7% y un filtrado glomerular de 61,8 ml/min/1,73 m2. En cuanto al tratamiento concomitante, destacamos que el 70,5% de los pacientes no estaban tratados con un inhibidor de la neprilisina. Por otra parte, no hemos encontrado datos del tratamiento específico de los diabéticos (49,8% de la muestra).

4.- El estudio fue interrumpido de forma precoz y esta estrategia -que es perfectamente válida- contribuye a magnificar los resultados aunque esté prevista en el protocolo.

5.- Los resultados de la variable principal del estudio son sólidos y contundentes, si bien se obtienen básicamente por la prevención de los ingresos hospitalarios [HR: 0,69 (IC95% 0,59 a 0,81)] ante que por las muertes de origen cardiovascular [HR:0,92 (IC95% 0,75 a 1,12)].

6.- Los resultados sobre variables renales podemos catalogarlos de exploratorios pues la significación estadística alcanzada por la variable subrogada incluida en el análisis jerarquizado y otras variables secundarias permiten solo -a nuestro juicio- aventurar hipótesis que habrán de ser confirmadas -o refutadas- en análisis clínicos ad hoc, como hizo la canagliflozina en el CREDENCE.

7.- El análisis de subgrupos incluido en el estudio -de carácter meramente exploratorio- muestra la coherencia de los resultados en las variables analizadas aunque resulta curioso observar que no son estadísticamente significativos en los pacientes de raza blanca, con IMC ≥30, una FE >30% o un FG <60 ml/min/1,72 m2.

8.- Los resultados de seguridad nos parecen positivos, si bien pueden estar mediatizados por la gran selección de la muestra, su tamaño, la duración del estudio y, como hemos comentado anteriormente, la dosis utilizada.

Un apunte más para terminar: los resultados del EMPEROR y el DAPA-HF han sido meta-analizados en esta publicación cuyas conclusiones dan pie a asumir un efecto de clase -que no descartamos- aunque preferimos ser cautos y esperar los resultados de los estudios en marcha. En este sentido, el editorial que comenta el ensayo de la empagliflozina ahonda también en las similitudes y diferencias de ambas investigaciones lo que podría explicar el diferente impacto sobre la mortalidad de ambas gliflozinas y pone de manifiesto que aún hay aspectos farmacoterapéuticos clave que solo nuevas evidencias -y la experiencia clínica- acabarán por dilucidar.

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