Como recordarás hace aproximadamente un año le dedicamos un post al estudio DECLARE-TIMI 58 que evaluó la seguridad cardiovascular de dapagliflozina en pacientes con DM2. En dicho estudio una de las debilidades detectadas fue la modificación del protocolo para incluir una variable de eficacia compuesta de muerte de origen cardiovascular o ingresos hospitalarios por ICC. Dicha variable alcanzó la significación estadística (la relevancia clínica es otro cantar) mientras que, de sus componentes por separado, solo lo hizo la referida a los ingresos por ICC (a diferencia de lo que ocurrió con la mortalidad cardiovascular -y, añadimos nosotros- la mortalidad por cualquier causa).

Este resultado permitió hipotetizar que la dapagliflozina -añadida al tratamiento habitual de la DM2- podía tener un efecto beneficioso sobre la ICC en pacientes cuyas características quedaron definidas por los criterios de inclusión y exclusión utilizados. Dicha hipótesis, como no nos cansamos de repetir, debe ser confirmada o refutada en un nuevo ensayo clínico ad hoc como el que es hoy objeto de nuestro comentario.

En este orden de cosas, un año después del DECLARE ha visto la luz el DAPA-HF, estudio cuyo objetivo ha sido evaluar la seguridad y eficacia de la dapagliflozina en pacientes con ICC y fracción de eyección reducida, independientemente de que sean o no diabéticos. Un ensayo clínico que presenta claroscuros que queremos descubrir contigo. Son estos…

Metodología Ensayo clínico fase III, en el que 4.744 pacientes con ICC (NYHA de II a IV) y una fracción de eyección reducida (≤40%) con (42%) o sin DM2 (58%) fueron aleatoriamente asignados (se explicita el método de aleatorización) a un grupo tratado con dapagliflozina (10 mg/día) o placebo (no se describe el método de enmascaramiento) añadidos al tratamiento recomendado. Entre los criterio de exclusión, destacamos: DM1; efectos adversos asociados a iSGLT2 inaceptables; hipotensión o PS <95 mm Hg; FG <30 ml/min/1,72 m2. La variable de resultado principal fue una combinada de empeoramiento de la ICC (ingreso por ICC; o urgencia que requiere tratamiento IV) o muerte de origen CV. Mediana de seguimiento de 18,2 meses. Análisis por intención de tratar.

Resultados Los resultados del estudio vienen recogidos en la tabla 2 del original que muestra un resultado favorable a la adición de dapagliflozina al tratamiento habitual de la ICC en la población incluida en el DAPA-HF con un HR 0,74 (IC95% de 0,65 a 0,85).

Si hacemos los cálculos pertinentes (ver a continuación) dichos resultados se traducen en una NNT de 21 (IC95% 14 a 38) para la variable principal del estudio:

Para hacernos idea de la significación clínica de estos resultados, nada mejor que el habitual pictograma de caritas:

En relación a la seguridad no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre placebo y dapagliflozina relativas a los abandonos del tratamiento debido a las reacciones adversas, depleción de volumen o eventos renales (los más frecuentes) fracturas, amputaciones o gangrena de Fournier, entre otros. Datos completos en la parte inferior de la tabla 2 del original.

Conclusión de los autores En pacientes con ICC y fracción de eyección reducida, el riesgo de empeoramiento de la enfermedad o de morir de una causa de origen cardiovascular fue inferior entre los que tomaron dapagliflozina que entre los que tomaron placebo, independientemente de si eran o no diabéticos.

Fuente de financiación AstraZeneca

Comentario El DAPA-HF es el primero publicado de una larga saga de ensayos clínicos con iSGLT2 que investigan el impacto de estos medicamentos en pacientes con ICC. Como has podido ver, este estudio trasciende a los habituales comentados en este blog sobre la seguridad y eficacia de los nuevos antidiabéticos y, más aún, está hecho principalmente en pacientes no diabéticos (58% de la muestra).

Sus resultados son muy positivos y añaden una nueva herramienta terapéutica al tratamiento de la ICC de la que pueden beneficiarse un selecto grupo de pacientes. No obstante, es importante hacer varias consideraciones al respecto:

1.- Una de las limitaciones del estudio es la elevada selección de la muestra, de tal forma que de los 8.134 inicialmente reclutados solo se aleatorizaron 4.744 (58%) fundamentalmente por no cumplir los criterios de eligibilidad, lo que menoscaba la validez externa de sus resultados. Esto puede implicar que la aplicabilidad de los mismos sea particularmente interesante en áreas de conocimiento especializadas (Cardiología) antes que en generalistas (Medicina de Familia).

2.- En este contexto, el perfil de paciente que participó en el estudio es un varón (77%) blanco (70%) de 67 años no diabético (58%) con una ICC de clase II (68%) o III (32%) de origen preferentemente isquémico (56%) y FE reducida (≤40%) tratada con beta bloqueantes (96%) un antihipertensivo del eje renina angiontensina (94%) diuréticos (94%) y antagonistas de la aldosterona (71%).

3.- Como afirma el editorial que comenta el estudio, el DAPA-HF no despeja la duda de la seguridad y eficacia de la dapagliflozina en pacientes con ICC grave, ni da pistas sobre el mecanismo de acción por el cual el iSGLT2 consigue mejorar el resultado del tratamiento habitual de la ICC.

4.- Los resultados son coherentes en pacientes no diabéticos y diabéticos. En estos, la dapagliflozina se añadió al tratamiento estándar: el 51% de los participantes tomaban metformina, un 27% estaban insulinizados y el 22% fueron tratados con las tóxicas sulfonilureas, lo que sitúa al iSGLT2 en la 2ª-3ª línea de tratamiento. Y no en vez de, sino además de.

5.- Uno de los aspectos más positivos del estudio son los de seguridad, si bien están lastrados por su corta duración.

Estudios en marcha como el EMPEROR (empagliflozina) o SOLOIST (sotagliflozina) irán añadiendo más información para aclarar el posicionamiento terapéutico de los iSGLT2 en la ICC. De momento y a pesar de las limitaciones observadas, la dapaglifozina toma ventaja y se sitúa como un interesante recurso en pacientes cuyas características los hace habituales de la consulta del cardiólogo. En atención primaria nos queda la titánica tarea de evitar que los pacientes enfermen y para ello, ICC incluida, nada como promocionar unos hábitos de vida saludables. Pero esta es -como puedes ver en la imagen que ilustra esta entrada- otra historia…