(NEJM) Empagliflozina en pacientes con ICC y FE conservada. Estudio EMPEROR-Preserved

Cala del Dedo. Foto del autor

A finales de agosto se publicó el estudio EMPEROR-Preserved que ha tenido como objetivo evaluar el efecto de la empagliflozina (un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2; iSGLT2) sobre variables relevantes en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICC-FEc).

Este ensayo clínico sigue la estela del EMPEROR-Reduced, al que dedicamos una entrada en su día y el DAPA-HF que también tuvimos ocasión de analizar en este post y viene a investigar el impacto de los nuevos iSGLT2 en una patología en la que ningún medicamento, hasta la fecha, ha demostrado disminuir la mortalidad. Ahí es nada. Así que, sin más preámbulo, veamos qué aporta este estudio.

Metodología Ensayo clínico doble ciego (no se explicita el enmascaramiento) en el que se aleatorizaron (se explicita el método de aleatorización) 5.988 pacientes a una rama de tratamiento con empagliflozina (10 mg/día) añadida al tratamiento habitual o un placebo. Los criterios de inclusión más relevantes fueron tener ≥18 años, padecer una ICC (NYHA de II a IV) con una fracción de eyección >40%, tener un IMC <45 kg/m2 y un NT-proBNP (porción N-terminal del pro-péptido natriurético tipo B) >300 pg/ml (>900 pg/ml en pacientes con una fibrilación auricular).

Los criterios de exclusión (muy numerosos) se agrupan en 4 apartados: – Enfermedades cardiovasculares o tratamientos que aumenten la imprevisibilidad o cambian el curso clínico de los pacientes, independientemente de la ICC (p.ej. un IAM reciente) – Afecciones cardiovasculares no tratadas o infra tratadas que pueden influir en el curso de la ICC o tolerabilidad de los medicamentos del estudio (p.ej una FA con una FC >110 lpm) -Comorbilidades que pueden afectar a la ICC (p.ej. una ERC con filtrado glomerular <20 mL/min/1.73 m2 o una enfermedad pulmonar que requiera oxígeno domiciliario) y -Cualquier condición que pueda poner en peligro la seguridad del paciente, limitar la participación de los pacientes en el ensayo o socavar la interpretación de los datos obtenidos (p.ej. historial de cetoacidosis o de abuso de sustancias, incluido el alcohol).

La variable de resultado principal fue una combinada de tiempo hasta el primer evento de muerte de origen cardiovascular o ingreso hospitalario por ICC, así como dichas variables por separado. Como variables secundarias con análisis jerarquizado se incluyeron el total de hospitalizaciones por ICC (primeras y recurrentes) y la pendiente del filtrado glomerular estimado. Mediana de seguimiento de 26 meses. Análisis por intención de tratar. Más información en el material complementario.

Resultados Vienen recogidos en la tabla 2 del original que muestra un resultado favorable a la adición de empagliflozina al tratamiento habitual de la ICC en la población incluida en el EMPEROR-Preserved, con un HR: 0,79 (IC95% de 0,69 a 0,90) para la variable principal del estudio:

Los resultados anteriores se traducen en una NNT de 31 (IC95% 20 a 71) para dicha variable. Representándolos gráficamente obtenemos que, de cada 100 pacientes -con las características de los reclutados en este estudio- tratados con empagliflozina 14 sufren algún evento de los incluidos en la variable principal (17 en los tratados con placebo) y 86 están libres de evento después de los 26 meses de seguimiento (83 en los tratados con placebo).

En términos de seguridad, los eventos adversos condujeron a la interrupción del tratamiento en 571 pacientes (19,1%) en el grupo de empagliflozina y en 551 (18,4%) en el grupo placebo. No hay nuevos hallazgos en este apartado, confirmándose lo ya conocido acerca de las infecciones de tracto urinario y las infecciones genitales.

Conclusión de los autores Empagliflozina redujo el riesgo de una muerte de origen cardiovascular o de ingreso hospitalario por ICC en pacientes con IC y fracción de eyección conservada, independientemente de que fueran o no diabéticos.

Financiación Boehringer Ingelheim y Eli Lilly

Comentario El estudio EMPEROR-Preserved viene a animar el anodino mundo de la ICC-FEc, enfermedad en la que, como sabes, los inhibidores de la ECA, los antagonistas de los receptores de la angiontesina II, los antagonistas de la aldosterona, betabloqueantes y digoxina no han demostrado un beneficio en la mortalidad. Todo lo anterior, aderezado por la variabilidad de las poblaciones incluidas en los estudios disponibles en una patología para la que no existe una definición única y cuyo diagnóstico es complejo. Por tanto, no habiendo un tratamiento específico que disminuya la mortalidad, se recomienda un control férreo de las causas subyacentes (HTA, diabetes, obesidad, FA, ERC, etc) a través de un extenso tratamiento farmacológico y no farmacológico.

Tras el fiasco del PARAGON-HF -también en ICC con FEc- el que el sacubitrilo-valsartán no fue superior al ARA-II en monoterapia en la variable compuesta al uso en esta enfermedad (reducción del riesgo 0,87 [IC95% 0,75 a1,01)] y con los antecedentes de los resultados del DAPA-HF y el EMPEROR-Reduced, el estudio de hoy ha levantado -con sus resultados positivos- una gran expectación. Pero queremos hacer algunos matices:

1.- Como suele ser habitual en este tipo de estudios, hay un excesivo intervencionismo del patrocinador (The executive committee, which included representatives of Boehringer Ingelheim, developed the protocol and statistical analysis plan, oversaw the recruitment of patients, and supervised the analysis of the data. An independent data monitoring committee reviewed the safety data and the results of an interim analysis according to prespecified stopping boundaries). Traducimos: lo mollar lo controlamos nosotros y de la seguridad (de un medicamento que ya cuenta con un amplio expediente científico y experiencia clínica) se encarga el comité independiente. ¿Qué tal si hubiera sido al revés?

2.- De los 11.583 pacientes reclutados inicialmente se aleatorizaron 5.988 (51,70%) lo que da idea de los problemas de validez externa de los resultados y de la diferente acogida que pueden tener entre especialistas hospitalarios y de atención primaria. De nuevo, la cuestión de la perspectiva. Por cierto, de los pacientes rechazados, el 77,8% lo fueron por no cumplir el criterio de NT-proBNP lo que habrá de ser tenido en cuenta en la práctica clínica.

3.- A efectos orientativos, el retrato robot del paciente reclutado en este estudio es el de un varón, blanco, de 72 años, europeo, con una ICC con FEC clase II, no isquémica, un IMC de 30, FC de 70 lpm, PS de 132 mm Hg, una FE del 55%, un NT-proBNP de 994 pg/ml, con HTA y FA y un FG de 61 ml/min/1.73 m2.

4.- El análisis de subgrupos incluido en el estudio -predefinido, pero de carácter meramente exploratorio– muestra la coherencia de los resultados en las variables analizadas aunque pone el dedo en una de las llagas de este estudio: los resultados no son estadísticamente significativos en pacientes con FE ≥60% y tienen una significación marginal en aquellos con FE ≥50% y <60% (HR: 0.80; IC95% 0,64 a 0,99). Recordemos, a propósito de estos resultados, que un tercio de la muestra tenía una FE >40% y <50% ¿Son estos pacientes sensu stricto de FE conservada?

5.- A pesar de detalles como no explicitar el método de enmascaramiento (nada baladí) el EMPEROR-Preserved nos parece un estudio bien diseñado y ejecutado (a tenor de lo publicado) con un resultado positivo de compleja interpretación en la práctica clínica, como veremos a continuación.

6.- El resultado arroja un beneficio de añadir empagliflozina al tratamiento habitual de la ICC preservada, si bien no se observó una mejora -una vez más, en esta patología- en términos de mortalidad: ni CV, ni por cualquier causa (ver tabla de resultados). Así mismo, es reseñable que los resultados variaron significativamente en función del origen del paciente y la etiología de la ICC.

7.- Otro detalle que hace complicada la interpretación de los resultados es la elevada tasa de abandonos registrada: el 23,2% de los pacientes que tomaron empagliflozina y el 23,4% de los que recibieron placebo, por causa distinta a la muerte. De ellos, como se especificó en el apartado de resultados, el 19,1% y el 18,4% respectivamente interrumpieron el tratamiento debido a un efecto adverso.

Teniendo en cuenta todos estos considerandos, nuestra conclusión es que el EMPEROR-Preserved habilita a la empagliflozina como tratamiento añadido de la ICC-FEc pero el trono del emperador en esta enfermedad, sigue vacante. Viendo las expectativas creadas en algunos tuiteros, mucho nos tememos que, sin un mínimo rigor, se puede acabar haciendo un uso extensivo de este medicamento en toda suerte de pacientes con ICC en pos de no sabemos qué objetivo.

Y esto, no está respaldado -en nuestra humilde opinión- por este ensayo que -a pesar de las conclusiones apuntadas por los autores- ni ha demostrado impacto alguno sobre la mortalidad ni deja claro qué pacientes se pueden (o no) beneficiar del tratamiento. En definitiva, debemos esperar a los resultados de nuevos estudios -como el DELIVER, con la dapagliflozina como protagonista- para definir el posicionamiento de los iSGLT2 en la ICC-FEc aunque, como dejó escrito Gloria Fuertes, hay días que con la esperanza, no me alcanza…

Un comentario

  1. THE EMPEROR ( P) WEARS A THONG. En Emperor Prerved destaca:
    * 1- Resultados exiguos : reducción de hospitalizaciones por ICC pero no de hospitalizaciones totales, y sin reducir la mortalidad . Es decir lo mismo que ya demostró Digoxina hace 25 años. Y que, como veremos después, pueden deberse al gran número de pacientes con IC reducida incongruentemente incluídos, lo que conlleva que el título es engañoso.
    — El hecho de que el hematócrito fuese un 8% mayor en los tratados con empaglifozina que en el grupo control sugiere que que la acción diurética del fármaco es la responsable de la disminución de las reagudizaciones los diuréticos tienen indicación I C en Insuf. cardíaca con FE ( fracción de eyección) Preservada ( ICP).

    * 2- Lo más grave decepcionante y que anula los magros resultados obtenidos son los importantes DEFECTOS METODOLÓGICOS, indicativos de escaso rigor científico. Entre ellos:

    1- La incongruencia que hemos adelantado: El título y el objetivo ( ver ” background” e
    “introduction”) del ensayo hacen referencia a determinar la eficacia y seguridad de fármaco en ICP, y nos encontramos que casi 2000 pacientes ( Uno de cada Tres) no la tiene preservada, sinó reducida, y consiguientemente deberían haber sido incluídos en Emperor-Reduced ( no en Preserved) como subgrupo o grupo paralelo.
    — Los propios autores reconocen lo impropio de ese proceder al afirmar en la discusión que esos pacientes con FE intermedia, ahora redenominados con FE levemente reducida ( pero reducida), son asimilables clínicamente al grupo de IC con FE reducida y no al de FE preservada, donde ya sabemos que las glitazonas reducen las hospitalizaciones por IC y ,por tanto, la reducción observada en este estudio puede ser irreal debido a la inclusión improcedente de estos pacientes.
    — La editorial acompañante señala textualmente el problema creado: “dado que se incluyeron pacientes con FE reducida, una IMPORTANTE consideración es si la empaglifozina fue beneficiosa en AMBAS poblaciones” ( la del título y la anómalamente incluída); y concluye: ” PARECIÓ SER”(algo muy distinto a FUE) “efectiva en el espectro de FE” pero ” análisis ADICIONALES
    ( por tanto no es suficiente lo disponible ) de este ensayo y de DELIVER” ( Dapaglifozina en ICP) “DEBERÍAN CLARIFICAR “( es decir: no está clarificada) “esta cuestión próximamente”.

    2- Aunque es cuantitativamente pequeño, es cualitativamente muy grave que como reconocen explícitamente al pié de la tabla 1
    se hayan incluído en el análisis dos pacientes que incumplían los criterios de inclusión ( FE > 40%).
    Desconozco antecedentes de un proceder tan acientífico y provocativo.

    3– En el apartado de Métodos, indican que han estratificado los pacientes en cuatro grupos. Uno de ellos de acuerdo a su FE: aquellos con FE<50% o bien50% o más. Es decir, se disponen de los datos de la acción del fármaco en los pacientes con ICP, recordemos que es el título y objeto del estudio, pero para nuestra sorpresa y desconcierto:
    ¡ no se presentan después!. En lugar de ello, presentan las evoluciones en dos nuevos subgrupos creaos dentro del gran subrupo que ya eran los pacientes con FEP ( incurriendo en p- hacking": si torturas los datos convenientemente, acabarán confesando algo). Cada uno incluye la mitad de pacientes con FEP y mientras en uno de ellos el beneficio es marginal, en el otro no es significativo lo que nos indica que ese proceder impropio se debió a intentar maquillar que de los exiguos resultados obtenidos, están excluidos aquellos con ICP, pues en ellos no se alcanzó significación estadística. La manipulación es total e insuperable.

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