Ensayos clínicos

(Lown Institute) El blanqueo de los resultados en la investigación cardiovascular

hombre-manipulado-como-un-peon-ajedrez.jpgA principios de mes, se publicó en JAMA una revisión sistemática cuya pregunta de investigación era ¿presentan los autores de ensayos clínicos cardiovasculares los resultados estadísticamente no significativos de forma precisa y objetiva? y cuya desazonadora conclusión –Despite peer review, manipulation of language in the cardiovascular literature is common and may have implications for scientific integrity, patient care, peer review, and medical progress- está en la base del fenómeno spin cycle por el cual la retórica más sibilina hace posible, horadando lo más profundo de tu cerebro, transmutar unos resultados negativos en positivos.

Ahora que estamos en jornada post electoral puedes comprobar, en cualquier periódico, que el spin cycle es un recurso habitual en política, donde cualquier resultado -por malo que sea- se convierte en una brillante conquista. Y de ahí que las victorias se hagan amargas y las derrotas dulces, en una ceremonia de total confusión y, a ser posible, idiotización del antaño respetable electorado.

No esperábamos ver los ardides de los comunicadores de masas en el mundo científico. Pero ahora sabemos que están aquí y han venido para quedarse.

El editorial que acompaña al estudio revela las trampas de lo que en castellano podríamos denominar lavado y centrifugado o, mejor, blanqueo de los resultados de los ensayos clínicos que se resumen en los siguientes puntos:
Descripción inadecuada de la metodología
– Cambiar los objetivos o la hipótesis para adaptarla a los resultados.
– No hacer distinciones entre el análisis preespecificado y el post hoc.
– No comunicar de forma adecuada las desviaciones sobre el protocolo.
Comunicación inadecuada de los resultados
– Publicar de forma selectiva los resultados o centrarse en los que son favorables a la hipótesis objeto del estudio.
– Despreciar los resultados que contradicen la hipótesis inicial.
Malinterpretación de los resultados
– Interpretación inadecuada (por ej. ignorar la regresión a la media, los factores de confusión o el pequeño tamaño del efecto).
– Malinterpretar un valor significativo de la p como una medida del efecto o la falta de significación como equivalencia o seguridad.
– Realizar extrapolaciones sin fundamento a una población mayor o a un escenario diferente.
– Ignorar las limitaciones del estudio.

En un comentario publicado en la web del Lown Institute, se preguntan por qué este fenómeno es tan prevalente en los ensayos clínicos cardiovasculares. Una explicación podrían ser los conflictos de interés, pero los autores del estudio no encontraron asociación alguna entre el fenómeno de centrifugado y los conflictos de interés declarados por los autores. De hecho, los estudios financiados por la industria estaban menos blanqueados que los financiados por organizaciones sin ánimo de lucro. Pero los conflictos no siempre se declaran y hay que tener en cuenta, además, la presión existente para publicar en revistas de alto impacto. Esto pone -otra vez- la pelota en el tejado de la ineficacia de la revisión por pares y los anacrónicos procesos de revisión de las grandes publicaciones.

Para muestra de todo lo anterior te invitamos, querido lector, a leer -por ejemplo- el apartado de Discusión de los estudios sobre antidiabéticos glosados en este blog, un auténtico ejercicio de distracción hacia lo positivo del ensayo, invisibilización de lo negativo y elevación al altar de las conclusiones de los resultados de variables secundarias que no debieron jamás pasar el umbral de la mera hipótesis.

El blanqueo de los resultados de los ensayos clínicos nos ha traído a la memoria las 38 estratagemas que Schopenhauer atesoró en El arte de tener razón, una obra de arte cuya lectura te recomendamos pues ya sabes que, de aquí en adelante, también te van a ser útiles en la lectura crítica de cualquier artículo. Claro que admitimos que todo lo anterior, siendo verdad en teoría, en la práctica podría ser falso…

 

 

(NEJM) Canagliflozina en pacientes con DM2 e insuficiencia renal. Estudio CREDENCE

La entrada de hoy la dedicamos al estudio CREDENCE, publicado el mes pasado en el NEJM y que ha tenido como objetivo evaluar los efectos de la canagliflozina sobre las variables de resultado renales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad renal crónica (ERC)  con albuminuria. 

Una de las aportaciones más relevantes -a nuestro humilde parecer- de este estudio ha sido poner de manifiesto que el fenómeno fanboy se ha hecho extensivo a la farmacología y, como si se tratara del penúltimo lanzamiento de Apple, los resultados fueron vitoreados en su presentación tal y como puede verse en este tuit. Además, la trompetería promocional ha trasladado una brillante reducción del 30% en la variable de resultado principal (con errores de bulto incluidos en la infografía) a los que cabe ponerle -malditos aguafiestas– algunas pegas. Pero no nos adelantemos…

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(NEJM) Impacto de la dapagliflozina sobre las variables de resultado cardiovascular en pacientes con DM2. Estudio DECLARE-TIMI 58

searching_for_whistleblower-768x868En el incomparable marco del congreso anual de la American Heart Association se ha presentado el estudio DECLARE-TIMI 58 cuyo objetivo fue evaluar los efectos de la dapagliflozina sobre las variables de resultado cardiovasculares y renales en una amplia población de pacientes con DM2 que padecen, o están en riesgo de padecer, una enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Como recordarás, este estudio tiene su origen en la exigencia de la FDA de que los nuevos antidiabéticos demuestren su seguridad cardiovascular y sus resultados eran muy esperados, después de 5 años de comercialización en España, tras la publicación del EMPA REG-OUTCOME (al que dedicamos esta entrada) y el Programa CANVAS (al que dedicamos esta otra). Así que nos hemos puesto manos a la obra y lo hemos diseccionado para ti. Estas son nuestras conclusiones… (más…)

(NEJM) CONTROL INTENSIVO DE LA GLUCEMIA CON GLICLAZIDA. ESTUDIO ADVANCE

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El próximo 12 de junio se cumplirán 10 años de la publicación del estudio ADVANCE en el NEJM. Este estudio es uno de los soportes evidenciales clave para la prescripción de la gliclazida y un gran desconocido. Por estos motivos, hemos pensado volver la vista atrás y posar nuestra mirada sobre un ensayo clínico que tuvo como objetivo evaluar los efectos de la reducción de la HbA1c hasta el 6,5% o menos, sobre las principales variables de resultado vasculares en un amplio grupo de pacientes con DM2.

Con la perspectiva de la década pasada y teniendo en cuenta que este estudio está hecho en el contexto del denostado control intensivo de la glucemia, sus luces y sus sombras, con la gliclazida como protagonista, son éstas… (más…)

(NEJM) La exenatida semanal no mejora los resultados cardiovasculares en pacientes con DM2. Estudio EXSCEL

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Hace un par de semanas, el NEJM publicó un estudio de reminiscencias ofimáticas cuyo objetivo ha sido evaluar la seguridad y  eficacia cardiovasculares a largo plazo de la exenatida semanal en pacientes con DM2 con un amplio rango de riesgo cardiovascular. El Exscel se añade así a la ya numerosa lista de ensayos clínicos que tratar de demostrar la seguridad cardiovascular de los nuevos antidiabéticos (y de paso, si les alcanza la cosa, su eficacia) aunque sea muchos años después de su comercialización. Más vale tarde que nunca, pensarán algunos. Y así es. Por eso, aunque tarde, pasamos el Exscel a nuestro chuletario, en el que hemos apuntado algunas de sus quisicosas para, finalmente llegar a alguna conclusión. Dice así… (más…)

(Students 4 Best Evidence) Apuntes metodológicos: el enmascaramiento en los ECA (y 2)

news_134Continuamos con la segunda parte del post dedicado al enmascaramiento en los ensayos clínicos, un aspecto metodológico que la escala de Jadad puso bajo el foco hace unos años y que tiene gran influencia en la validez interna de los estudios, máxime cuando hay intereses económicos importantes en juego (esto es, casi siempre…)

En el artículo de hoy, los autores abordan aspectos de gran interés, como qué hacer cuando el enmascaramiento no es posible y otros relacionados con la ocultación de la asignación, un aspecto de la evaluación crítica sobre el que se suele pasar de puntillas y que, como veremos a continuación, si no se hace adecuadamente permite manipular indirectamente los resultados de los estudios. Pero no te entretenemos más. Pasa y comprueba tú mismo la importancia de estos conceptos en el ámbito de la evaluación… (más…)

(Students 4 Best Evidence) Apuntes metodológicos: el enmascaramiento en los ECA (1)

blinding_lightTras varias semanas sin escribir, nos va a costar un Potosí volver a retomar la buena costumbre de parar, templar y mandar la actualidad farmacoterapéutica o, al menos, intentarlo. Pero no queda otra si no queremos perder el pulso a la realidad. En este orden de cosas, no queremos dejar pasar algunos artículos que han caído por el humero de nuestro PLE en los últimos días:

1.- Por su importancia y trascendencia, destacamos este artículo de Avances en Gestión Clínica sobre la importancia del tratamiento estrella de nuestro siglo: el no farmacológico. O sea, el inherente a unos hábitos de vida saludables. Bien escrito, mejor documentado, en él Rocío Roure hace una estupenda revisión sobre el tema que nos hace mascullar que, por fin, algo comienza a moverse.

2.- En el CJHP los partidarios y detractores de dar estatinas a los octogenarios afilan sus argumentos y los enfrentan en un artículo de obligada lectura para todos los interesados en este controvertido asunto. Y que cada cual, saque sus conclusiones. Nuestra posición sobre el particular, la dejamos reflejada en un post reciente en la que abogábamos por individualizar la toma de decisiones, antes que por apostar por soluciones mágicas.

3.- En el apartado de promoción del uso adecuado de los medicamentos, destacamos dos actualizaciones: la primera, referida al listado de medicamentos a evitar y sus posibles alternativas. Y la segunda, la versión de 2017 del Key therapeutic topics del NICE, en el que se recogen las recomendaciones de uso adecuado de los subgrupos terapéuticos clave, cuya próxima versión, viene de camino.

Y, sin más dilación, pasamos al tema de hoy: unos apuntes metodológicos sobre el enmascaramiento en los ensayos clínicos, traducción/adaptación de la minirrevisión publicada por los chavalotes de Students 4 Best Evidence, fuente de referencia en MBE a la que hemos dedicado algún post en alguna ocasión. Por su extensión, hemos dividido el artículo en dos partes, la primera de las cuales, dice así…

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(NEJM) Impacto de la liraglutida sobre las variables cardiovasculares en pacientes con DM2. Estudio LEADER

tierra-vista-desde-la-luna-normal-640x640x80Continúa movido el mundo de la DM2 y esta mañana ha caído en nuestras manos, como por arte de magia dospuntocérica, el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) que tenía como objetivo evaluar los efectos a largo plazo de liraglutida sobre los resultados de tipo cardiovascular y otros eventos clínicamente relevantes. Como muchos sabréis, los resultados del estudio fueron publicitados en una nota de prensa del patrocinador y presentados, en primicia, en las sesiones científicas que está celebrando la American Diabetes Association en Nueva Orleans y que acaban, casualmente, hoy.

A los usuarios avanzados, le recomendamos -además de leer en profundidad el estudio- no olvidar el material complementario con el que se ha publicado para hacerse una idea de qué aporta y a qué pacientes el estudio LEADER. A los demás, le hacemos partícipe de nuestra reflexión que, sin más dilación, pasamos a desgranar… (más…)

Hazard Ratio: apuntes de supervivencia

digitalchalk-top-lms-investment-statistics-2015-1Todos aquellos que tengan más de 40 añazos recordarán los tiempos en los que la información y el conocimiento habitaban espacios oscuros y de difícil acceso en las bibliotecas de las facultades o los hospitales. Luego llegó Internet para cambiarlo todo, dando lugar a la denominada “Sociedad del conocimiento”, una de cuyas manifestaciones más importantes es que la información y el conocimiento han desbordado los cauces habituales y ya no se encuentran sólo en libros, revistas o base de datos. Prueba de ello es la blogosfera sanitaria, que es depositaria de un impresionante flujo de Saber al alcance de cualquiera que disponga de un cacharro para unirse a la conversación.

Como ejemplo de lo que decimos, os traemos hoy uno de nuestros blogs de cabecera: Students 4 best evidence que está regentado por estudiantes de todo el Mundo que, de forma cooperativa, han creado un espacio único para enseñar que, dicho sea de paso, es la forma más eficaz que conocemos de aprender. Además, este blog nos enseña que colaborar y compartir -otras dos cualidades que Internet ha propiciado– son la sal y la pimienta de un nuevo modelo de gestión del conocimiento en el que todos, salimos ganando.

Para muestra, el post de hoy dedicado a la hazard ratio, concepto estadístico que comparte barrio con la odds ratio -que no casa- y en el que nos vamos a centrar utilizando como eje un artículo del blog. Un tema que parece árido, insulso, incoloro, pero que brilla con luz propia a la hora de interpretar los resultados de muchos estudios. Si te interesa el mundo de la evaluación, si quieres aprender a desentrañar algunos estudios o, simplemente, te apetece echar un vistazo, te invitamos a traspasar la puerta de esta entradilla y leer todo lo que las HR tienen que contarte. Empezamos… (más…)

(BMJ) Repensando la evaluación y autorización de fármacos para la DM2

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En los últimos años la crisis económica ha causado estragos en el Sistema Nacional de Salud de España. Esto, no es noticia. Pero sí lo es saber de qué manera se hicieron los recortes, como nos cuenta Sergio Minué en su blog, recortes que se han cebado fundamentalmente con la atención primaria y que, visto lo visto, no tienen visos de revertir, confirmando lo que todos sospechamos: que hace años se inició un proceso de desnaturalización del primer nivel asistencial del que todos, de pensamiento, palabra, obra u omisión somos culpables. Y no solo nuestros hospitalocéntricos políticos y gestores.

Otro tema candente es el del proceso de autorización de los medicamentos. Un reciente estudio ha puesto sobre la mesa cómo un porcentaje importante de medicamentos citostáticos se ha autorizado en base a resultados en variables subrogadas y ha analizado su ulterior impacto sobre la mortalidad para concluir que Since 2008, the FDA has approved a higher percentage of drugs than previously, and cancer drugs are approved on the basis of surrogates that have poor correlations with overall survival. Our results suggest that the FDA may be approving many costly, toxic drugs that do not improve overall survival. Algo que, sin duda, merece una reflexión.

Siguiendo con este tema, se ha publicado en el BMJ un artículo firmado -entre otros- por Richard Lehman y Ben Goldcare– sobre el proceso de evaluación y autorización de los antidiabéticos. Hemos traducido y jibarizado su extenso e interesante contenido, porque puede sernos de gran ayuda a la hora de contextualizar el aluvión de comercializaciones que se están produciendo en DM2. Un documento honesto, revelador y necesario que, para abrir boca, comienza así:

“El objetivo de la regulación de los medicamentos es asegurar que los pacientes son tratados sólo con fármacos efectivos y seguros. Idealmente, las decisiones regulatorias se basan en datos de buena calidad procedentes de grandes ensayos clínicos que midan el impacto, en el mundo real, sobre variables de resultado centradas en el paciente. Sin embargo lo habitual es autorizar los tratamientos sobre la base de pequeños ensayos clínicos frente a placebo que evalúan variables de resultado subrogadas a corto plazo en poblaciones seleccionadas. Consecuentemente, a menudo se prescriben medicamentos sin disponer de datos de calidad o sus beneficios y daños a largo plazo. Los estándares actuales de autorización son inadecuados para predecir el valor terapéutico real de los nuevos medicamentos. (más…)