Hace un par de semanas, el NEJM publicó un estudio de reminiscencias ofimáticas cuyo objetivo ha sido evaluar la seguridad y  eficacia cardiovasculares a largo plazo de la exenatida semanal en pacientes con DM2 con un amplio rango de riesgo cardiovascular. El Exscel se añade así a la ya numerosa lista de ensayos clínicos que tratar de demostrar la seguridad cardiovascular de los nuevos antidiabéticos (y de paso, si les alcanza la cosa, su eficacia) aunque sea muchos años después de su comercialización. Más vale tarde que nunca, pensarán algunos. Y así es. Por eso, aunque tarde, pasamos el Exscel a nuestro chuletario, en el que hemos apuntado algunas de sus quisicosas para, finalmente llegar a alguna conclusión. Dice así…

Metodología: ensayo clínico aleatorizado (se describe el método de aleatorización) pragmático, doble ciego (no se describe el método de enmascaramiento) y controlado con placebo en el que 14.752 pacientes con DM2 (HbA1c 6,5%-10%) de los que el 73,1% tenían una enfermedad cardiovascular previa (se define en el material complementario) se asignaron de forma aleatoria a un grupo de tratamiento con 2 mg semanales de exenatida vía SC o un placebo. Los criterios de exclusión más importantes fueron: historial de 2 o más hipoglucemias graves en los 12 meses previos, enfermedad renal terminal (o FG <30 ml/min/1,73 m2) historial personal o familiar de cáncer medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple de tipo 2, una calcitonina basal 40 ng/l o tratamiento previo con aGLP-1. La variable de resultado principal estuvo compuesta por los siguientes episodios: muerte de origen cardiovascular e IAM y ACV no mortales. También se establecieron variables secundarias y una jerarquía de resultados para establecer la no inferioridad o la superioridad de exenatida vs placebo en términos de seguridad y eficacia. Además, se hizo un análisis predefinido de subgrupos. Análisis por intención de tratar y análisis per protocol. Mediana de seguimiento de 3,2 años.

Resultados: en el 11,4% de los pacientes tratados con exenatida semanal y en el 12,2% de los tratados con placebo tuvo lugar alguno de los episodios de la variable de resultado principal (HR: 0,91; IC95% 0,83 a 1,00; p=0,061). Exenatida fue no inferior al placebo en términos de seguridad y no fue superior en términos de eficacia. Aunque el riesgo de muerte por cualquier causa inferior en el grupo tratado con exenatida semanal, la diferencia no se consideró estadísticamente significativa por el plan de análisis jerárquico mencionado en el apartado anterior. Los resultados de eficacia completos, son ( tabla 1, pág. 7):

En relación a la seguridad (tabla 2, pág. 10)  se registraron más efectos adversos graves en el subgrupo del tratamiento activo (16,8% vs 16,6%) más pancreatitis (0,4% vs 0,3%) menos tumores (4,8% vs 4,9%)  y más hipoglucemias graves (3,4% vs 3,0%). Estos resultados no fueron estadísticamente significativos.

Conclusión de los autores: en pacientes con DM2 con o sin antecedentes de enfermedad cardiovascular, la incidencia de episodios cardiovasculares graves no fue significativamente diferente entre los tratados con exenatida o con placebo.

Fuente de financiación: Amylin Pharmaceuticals (propiedad de AstraZeneca).

Comentario: como decíamos en la entradilla, el EXSCEL se une al rosario de ensayos clínicos como el LEADER (liraglutida) SUSTAIN-6 (semaglutida) y ELIXA (lixisenatida) en lo que respecta a los aGLP1 y que, como vemos, han tenido resultados dispares. En esta ocasión, a tenor de los resultados, tenemos el vaso medio vacío: administrar exenatida semanal no es mejor que un placebo para disminuir la morbimortalidad cardiovascular (que son las que laminan al paciente con DM2) o medio lleno: la exenatida no es inferior a un placebo en términos de seguridad.

Para explicar estos decepcionantes resultados, los autores, aducen varios motivos: el ensayo no contó con el típico rodaje inicial que elimina, por ejemplo, a los no cumplidores y que tanto limita su validez externa; en el EXSCEL se produjo una tasa de abandonos superior a la habitual que achacan a la complejidad del dispositivo de administración del fármaco; el tiempo de exposición al fármaco fue corto, en comparación a otros ensayos o, simplemente, que los resultados han sufrido las consecuencias del diseño pragmático del estudio.

Lejos de la especulación, preferimos centrarnos en los datos que reflejan un impacto muy modesto en los factores de riesgo cardiovascular, incluido el peso, que podría ser la clave de unos resultados que menoscaban las posiciones de los followers de los efectos de clase. Y todo ello en un perfil de paciente menos grave que el que participó en los dos estudios (LEADER y SUSTAIN-6) que sí tuvieron resultados positivos en las variables orientadas al paciente investigadas.

Por lo que respecta a la seguridad, no hay nada nuevo bajo el sol: se confirma, por ejemplo, que la pancreatitis es un efecto adverso inusual, pero nada desdeñable, que el uso de estos fármacos no se desembaraza de la sombra de las hipoglucemias graves y que el carcinoma medular de tiroides, pese a ser un evento excepcional, no debe caer en el olvido.

Para los clínicos dejamos una conclusión y un aviso: con los resultados de estos estudios en la mano, parece razonable reservar los aGLP1 para los pacientes con una DM2 de larga evolución (la mediana en el estudio que nos ocupa fue de 12 años) y un peor perfil de riesgo cardiovascular, en contra de los intentos de la industria de posicionar estos fármacos, cuanto antes mejor. Y ello, por motivos de seguridad y eficiencia. En cuanto al aviso, es probable que ya estés recibiendo a pie de consulta la versión edulcorada del EXSCEL. Desgraciadamente para todos y no solo para el patrocinador, los resultados son los que hemos expuesto y dan poco margen a la interpretación, como nos recuerdan otros autores.

Dicen que fue Gaudí quien dijo que la originalidad consiste en el retorno al origen; así pues, original es aquello que vuelve a la simplicidad de las primeras soluciones. Y visto lo visto, a lo mejor en lo que al tratamiento de la DM2 se refiere, deberíamos ser más originales…