En el incomparable marco del congreso anual de la American Heart Association se ha presentado el estudio DECLARE-TIMI 58 cuyo objetivo fue evaluar los efectos de la dapagliflozina sobre las variables de resultado cardiovasculares y renales en una amplia población de pacientes con DM2 que padecen, o están en riesgo de padecer, una enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Como recordarás, este estudio tiene su origen en la exigencia de la FDA de que los nuevos antidiabéticos demuestren su seguridad cardiovascular y sus resultados eran muy esperados, después de 5 años de comercialización en España, tras la publicación del EMPA REG-OUTCOME (al que dedicamos esta entrada) y el Programa CANVAS (al que dedicamos esta otra). Así que nos hemos puesto manos a la obra y lo hemos diseccionado para ti. Estas son nuestras conclusiones…

Metodología: ensayo clínico aleatorizado de no inferioridad (no se describe el método de aleatorización) doble ciego (no se describe el método de enmascaramiento) en el que 17.160 pacientes con DM2 y enfermedad aterosclerótica establecida o con factores de riesgo de padecerla (59,4%) fueron aleatoriamente asignados a un grupo tratado con dapagliflozina (10 mg/día) o placebo. La variable de resultado principal de seguridad fue una combinada de eventos cardiovasculares graves (MACE) definida como muerte de origen cardiovascular, IAM o ACV isquémico. La variable de resultado principal de eficacia fue MACE a la que se añadieron la muerte de origen cardiovascular y los ingresos por insuficiencia cardíaca (ICC). Los criterios de inclusión más relevantes, fueron: edad ≥40 años; DM2; %HbA1c ≥6,5 y ≤12; FG >60; enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo, incluyendo varones con ≥55 años o mujeres con ≥60 años con HTA, dislipemia o fumadores. Y los criterios de exclusión más importantes: DM1; antecedentes de cáncer de vejiga o radioterapia abdominal o pélvica; cistitis crónica y/o ITU recurrentes; embarazo o lactancia. Mediana de seguimiento de 4,2 años. Más información en el material complementario.

Resultados: en la siguiente tabla se incluyen los principales resultados del estudio. Como se puede apreciar, para la variable de resultado principal de seguridad, dapagliflozina (MACE) fue no inferior a placebo (8,8% vs 9,4% HR: 0,93; IC95% 0,84 a 1,03; p< 0,01 para no inferioridad; p=0,15 para superioridad):

En  cuanto a la variable de resultado principal de eficacia, el resultado es favorable a la dapagliflozina vs placebo (4,9% vs 5,8%; HR:0,83; IC95% 0,73 a 0,95; p=0,005) resultado que se obtiene a expensas de los ingresos hospitalarios por ICC (ya la muerte por cualquier causa no resulta ser estadísticamente significativa) con un NNT -bastante discreto- de 109 en 4,2 años (IC95% 63 a 398) y una relevancia clínica, cuando menos, cuestionable:

 

 

 

 

 

 

Lo más destacable en términos de seguridad es que se confirma el riesgo de cetoacidosis e infecciones genitales con el fármaco activo, mientras que se descartan otros como las amputaciones,

Conclusión de los autores: en pacientes con DM2 con enfermedad cardiovascular aterosclerótica o en riego de padecerla, la dapagliflozina no produjo una mayor o menor tasa de MACE que placebo, pero disminuyó la tasa de muerte de origen cardiovascular u hospitalización por ICC, un resultado que refleja una menor tasa de ingresos hospitalarios por esta causa.

Fuente de financiación: al inicio del estudio, AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb. A su finalización, AstraZeneca.

Comentario: los resultados del DECLARE son fruto de una pirueta metodológica consistente en la modificación del protocolo del estudio una vez puesto en marcha, algo cuyo impacto en los resultados (ver la discusión) ni los autores alcanzan a ver. Como se narra en el artículo, el diseño original contaba con una variable principal de seguridad cardiovascular (MACE) de acuerdo con las directrices de la FDA a la que se añadió, a la vista de los resultados del EMPA REG, la variable de eficacia citada más arriba: MACE y muerte de origen cardiovascular u hospitalización por ICC. Los autores insisten en que esta modificación contó con todos los parabienes y autorizaciones pertinentes y que se hizo sin hacer trampas al solitario, esto es, sin caer en la tentación de ver cómo iban los resultados del estudio para orientar el diseño hacia los resultados apetecidos. Y líbranos del mal, amén.

Sin la modificación apuntada, el DECLARE habría terminado con más pena que gloria para sus promotores, pues la dapagliflozina no es inferior (ni superior) a un placebo en la reducción de los eventos cardiovasculares graves. Poco o, más bien, nada que aportar en el competitivo mundo de la DM2 y, no digamos, de los iSGLT2. Tras la misma, el panorama cambia radicalmente ya que permite formular a los autores unas conclusiones que engrasan la maquinaria  promocional.

Por una parte, no es cierto que disminuya la mortalidad cardiovascular en el grupo tratado con la dapagliflozina aunque esta manipulación se matiza en el texto (pág. 4) para más adelante volver a caer en ella (pág. 6) deslizando en la redacción un Y que antes era un O y que a la luz de los resultados  (HR: 0,98; IC95% 0,82 a 1,17) no es ni Y ni O.

Por otra, en relación a los ingresos hospitalarios por ICC la figura A de la pág. 8 revela que los resultados son estadísticamente significativos a expensas de los pacientes en prevención 2ª (HR: 0,83; IC95% 0,71 a 0,98) y no de los de prevención 1ª (HR: 0,84; IC95% 0,67 a 1,04). Partiendo de la base de que los resultados del análisis de subgrupos son exploratorios y ni por asomo, conclusiones del estudio, nos ponen sobre la pista de las diferencias entre el DECLARE y el EMPA REG ya que en éste más del 99% de los pacientes habían sufrido un evento cardiovascular previo. Seguimos, por tanto, sin ver claro el papel de los iSGLT2 en pacientes en prevención 1ª que, dicho sea de paso, son los que atiborran los primeros escalones del tratamiento de la DM2.

En términos de seguridad, nada nuevo bajo el sol. Parece descartarse que el riesgo de amputaciones sea marca de la casa de los iSGLT2, hecho que arrincona a la canagliflozina, mientras ocurre lo contrario con las infecciones urinarias o la cetoacidosis, efectos adversos compartidos por todos ellos.

Como mensaje para los clínicos, podríamos concluir que con este estudio la dapagliflozina ha demostrado que es un fármaco seguro desde una perspectiva cardiovascular y no más eficaz que un placebo, en la población estudiada, en lo que a la prevención de los eventos graves  de este tipo se refiere, por todo lo cual no consigue despegarse de la competencia. Sobre la prevención de los ingresos por ICC (variable que hay que interpretar teniendo en cuenta que, después de más de 4 años de seguimiento a más de 17.000 pacientes, no se detectó un impacto estadísticamente significativo ni en la mortalidad por cualquier causa ni en la de origen cardiovascular) las espadas quedan en todo lo alto a la espera de que se publiquen los ensayos ad hoc que, según los autores, hay en marcha. Hasta entonces, tenemos solo esperanzadores indicios de eficacia que no deberían promocionarse como pruebas sólidas de la misma. Y otro tanto cabría decirse de las variables de resultado renales.

Si tuviera dos caras. ¿Estaría usando ésta? dicen que dijo Abraham Lincon. Y eso, tras la lectura de este ensayo, nos preguntamos nosotros también…