Un año más, el cónclave anual de la ADA va dejando su reguero de noticias y nuevos estudios. En esta ocasión nos vamos a centrar en el Programa CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study ) publicado en el NEJM casualmente el día de su puesta de largo. Un estudio con sus grandezas y sus miserias que -a falta de estudios comparativos- nos permite ir posicionando en el árbol terapéutico las distintas opciones disponibles en base a sus resultados en términos de seguridad y eficacia.

El objetivo de dicho programa, constituido por los estudios CANVAS y CANVAS R, fue evaluar la seguridad cardiovascular y la eficacia de la canagliflozina, así como evaluar el balance entre los beneficios y los riesgos asociados, como las infecciones génito-urinarias, la cetoacidosis diabética y las fracturas. Los resultados de ambos estudios se integraron para maximizar la potencia estadística y presentar unos resultados epatantes. ¿Lo han conseguido o se quedaron en el intento? Pasa y descúbrelo con nosotros…

Metodología: el Programa CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) estuvo compuesto por dos ensayos clínicos aleatorizados (se describe el método de aleatorización) doble ciego (no se describe el método de enmascaramiento) de no inferioridad, en el que pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular (se define) fueron asignados a una rama de tratamiento con canagliflozina (100 mg/día inicialmente y hasta 300 mg/día después de la semana 13) o placebo, añadidos al tratamiento habitual). Los criterios de inclusión más relevantes fueron: DM2; 7,0%<HbA1c<10,5%; historial de enfermedad cardiovascular o alto riesgo de padecerla; en caso de mujeres: postmenopáusicas, estériles, si heterosexuales, sexualmente no activas  y si activas, con un método anticonceptivo eficaz. Entre los criterios de exclusión, destacamos: DM1; historial de cetoacidosis metabólica; glucemia capilar en ayunas ≥270 mg/ml (<110 mg/ml si tratamiento con sulfonilureas o insulina). La variable de resultado principal fue una combinada de muerte de origen cardiovascular e infartos y ACV no mortales. Análisis por intención de tratar. Seguimiento medio de 188,2 semanas (∼3,6 años). Mediana de seguimiento: 1265,1 semanas. Más información en el material complementario.

Resultados: en el programa CANVAS participaron 10.142 pacientes (edad media, 63,3 años; DM2 de 13,5 años de evolución; FG: 76,5 ml/min; 65,6% con historial de enfermedad cardiovascular). Para la variable de resultado principal HR: 0,86 (IC95% 0,75 a 0,97; p<0,001 para la no inferioridad; p=0,02 para la superioridad; RAR: 0,46; NNT: 218). Otras variables secundarias incluyeron el impacto sobre la función renal, como la progresión a albuminuria o la reducción del 40% del filtrado glomerular y fueron estadísticamente significativas y favorables a canagliflozina, tal y como puede verse en la gráfica:

Así mismo, el CANVAS incluyó un interesante análisis de subgrupos preespecificado en el protocolo del estudio. En relación a la seguridad, los resultados fueron los siguientes:

En amarillo hemos destacado los aspectos que nos han parecido más interesantes: su seguridad, en términos generales y los 3 problemas de seguridad que amenazan a la canaglifozina: las amputaciones (NNH: 345) las fracturas (NNH: 286) y las infecciones génito-urinarias (NNH:5).

Conclusión de los autores: en dos ensayos clínicos con pacientes con DM2 y un elevado riesgo cardiovascular, los tratados con canagliflozina tuvieron un menor riesgo de sufrir un evento cardiovascular que los tratados con placebo y un mayor riesgo de amputación, fundamentalmente a nivel de los dedos de los pies o metatarso.

Fuente de financiación: Janssen Research and Development. La declaración de conflictos de interés se halla en el material suplementario.

Comentario: analizar y evaluar este tipo de ensayos clínicos es harto complejo, así que vamos a ir desgranando uno a uno los considerandos para ordenar las ideas:

1.- Estamos ante un macroensayo con un seguimiento prolongado patrocinado por la industria cuyo papel no queda definido en el artículo original, si bien se deja entrever que participó (al menos indirectamente) en su redacción.

2.- El ensayo clínico tiene un buen diseño y sigue la estela de otros similares, como el EMPA-REG OUTCOME o el LEADER, a los que dedicamos, en su día, sendas entradas.

3.- De la rigidez de los criterios de inclusión y exclusión y la validez externa de los resultados da idea el hecho de que de los 15.494 pacientes reclutados inicialmente, fueron excluidos por los sucesivos filtros 5.057 (32,64%).

4.- Los resultados de la variable principal son favorables a canagliflozina, con un NNT (218) discreto, pese  al intento de los autores de magnificar los resultados, agregando los estudios y expresándolos por 1.000 pacientes en vez de por 100. Este resultado se ve deslucido por el hecho de que sus 3 componentes (mortalidad de origen cardiovascular e IAM y ACV no mortales) no alcanzan la significación estadística.

5.- Los resultados (de eficacia y seguridad) están sesgados por la habitual costumbre de someter a los participantes a un período de rodaje de varias semanas en el que se eliminan los que no cumplen las expectativas del patrocinador, por cualquier causa.

6.- Los resultados de las variables secundarias (ingresos por ICC o renales) tienen carácter exploratorio y no son resultados del estudio. Con resultados favorables a la canagliflozina, su objetivo es generar hipótesis que habrán de ser probadas o refutadas en futuros estudios ad hoc, como reconocen los autores en el artículo.

7.- Los autores realizan un análisis por intención de tratar, cuando lo óptimo para los ensayos de no inferioridad es un análisis per protocol. O, mejor aún, realizar los 2 análisis y que sus resultados sean coherentes.

8.- El apartado de seguridad es el que más lastra a la canagliflozina: se confirman los problemas relacionados con las infecciones, las fracturas (origen de una primera alerta de la FDA) y las amputaciones (que motivó una nueva alerta de la FDA, refrendada por la EMA y la AEMPS). Por otra parte, se alejan algunos fantasmas como la cetoacidosis, la pancreatitis o el cáncer.

Vista, de forma somera, la parte mollar del estudio, cabría preguntarse aquello de ¿y ahora, qué? En relación a la empagliflozina, nos queda claro que los resultados no son, ni por asomo, tan brillantes. Se pueden buscar culpables como el tamaño muestral (por cierto, mayor que el del EMPA-REG OUTCOME) la duración del seguimiento o el perfil de los pacientes de los que, solo un tercio eran en prevención primaria. Sea como fuere, la canagliflozina -cuyos problemas de seguridad se han achacado a una baja selectividad por el SGLT-2- queda tras la empagliflozina en esta singular lucha sin cuartel y a la espera de la publicación del DECLARE, cuyos resultados veremos allá por 2019 o 2020, mientras lleva años prescribiéndose a pacientes de todo el mundo.

Otra cuestión interesante es, atendiendo al CANVAS, qué pacientes se podrían beneficiar de la canaglifozina. El retrato robot del participante de este ensayo ha quedado reflejado en el apartado de Metodología, a lo que podríamos añadir el resultado del análisis de subgrupos para orientar la toma de decisiones. Así, podremos ver que, sin ánimo de ser exhaustivos, los resultados son óptimos en ≥65 años, blancos, con IMC ≥30, HbA1C ≥8%, sin factores de riesgo de amputación y un historial de diabetes ≥10 años. Mención aparte merece el impacto del tratamiento concomitante con betabloqueantes y diuréticos en los resultados, al haber una diferencia estadísticamente significativa merecedora de una evaluación más profunda.

Sabedores de que este análisis es solo una aproximación para orientar  los prescriptores, la canagliflozina no parece estar cómoda en el primer o segundo escalón del tratamiento de la DM2. Nos inclinamos a que su lugar en la terapéutica es el tercer escalón, asociado a la metformina y una sulfonilurea (gliclazida, glimepirida) entrando en liza con otros fármacos en escalones inferiores solo cuando el paciente no tolere/tenga contraindicada alguno de éstos. Reconocemos que no somos originales porque esta propuesta se asemeja bastante a  lo que recomiendan el IPT de la AEMPS o el NICE, tanto en monoterapia como en tratamiento combinado para este fármaco.

La vida es corta, el arte duradero, la crisis efimera, la experiencia arriesgada, y la decisión difícil, dicen que dijo Aristófanes. Esperamos que esta chuleta y las reflexiones hechas a vuela pluma te la hagan un poco más fácil…