Estábamos leyendo en el BMJ el enésimo escándalo protagonizado por un laboratorio (en esta ocasión, GSK) a cuenta del uso de paroxetina en adolescentes y el tristemente famoso estudio 329, cuando a través de las redes sociales saltó la noticia: empagliflozina, fármaco que hasta ahora había pasado sin pena ni gloria y con perfil de me too, se catapultaba al olimpo al ser el primer fármaco que, añadido al tratamiento estándar de la DM2, era capaz de atajar brillantemente la morbimortalidad cardiovascular asociada a esta enfermedad. Ni que decir tiene que los resultados del EMPA-REG OUTCOME, publicado en la sección online first de The New England of Journal Medicine han sido acogidos con gran entusiasmo por muchos: en algunos comentarios de tuiter hemos percibido más emoción que razón. Así que para intentar acotar el alcance de este ensayo clínico, que ha tenido como objetivo evaluar los efectos de empagliflozina, en comparación con placebo, sobre la morbimortalidad en pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular sometidos al tratamiento habitual, nos hemos puesto el traje de faena y esto es lo que hemos sacado en claro…

Metodología: ensayo clínico aleatorizado (se describe el proceso de aleatorización) doble ciego (no se describe el método de enmascaramiento) en el que 7.028 pacientes (>18 años; IMC ≤45; TFG >30 y con enfermedad cardiovascular establecida) fueron asignados a un grupo con tratamiento estándar más empagliflozina (10 o 25 mg/día) o placebo. La variable de resultado principal fue una combinada de muerte de origen cardiovascular e IAM o ACV no mortales. Se establecieron límites de no inferioridad y superioridad. Mediana de la duración del tratamiento, 2,6 años. Análisis por intención de tratar.

Resultados: se registraron 490 eventos (10,5%) de la variable de resultado principal en el grupo tratado con empagliflozina y 282 (12,1%) en los tratados con placebo (HR: 0,86; IC95% 0,74 a 0,99; p=0,04 para superioridad). Los resultados completos están en la Tabla 1 (pág. 5). Hemos calculado el NNT de la variable principal y esto es lo que hemos obtenido:

Conclusión de los autores: los pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular tratados con empagliflozina tuvieron, en comparación con placebo, una menor tasa de eventos de una variable de resultado cardiovascular combinada y una menor mortalidad por cualquier causa, cuando se añadió dicho fármaco al tratamiento habitual.

Fuente de financiación: Boehringer Ingelheim y Eli Lilly.

Comentario: confesamos que nos ha costado reponernos a la sorpresa de los resultados de este ensayo, por el contexto en que se han producido: tras décadas de investigación y muchísimo dinero invertido, ha tenido que ser un fármaco llamado a ocupar los huecos del tratamiento de la DM2 el que, en un ensayo clínico con solo 7.000 pacientes y tras menos de 3 años de seguimiento, logre por fin demostrar que es útil en el tratamiento de esta enfermedad desde una perspectiva clínica.

Ni que decir tiene que somos incapaces (para lo bueno y para lo malo) de desprendernos de la coraza de escepticismo que, desgraciadamente, la experiencia nos ha puesto cuando un estudio de este tipo pasa por nuestras manos. Por ello, ante el alborozo general nos colocamos de nuevo contracorriente y dejamos 6 notas que desafinan para la discusión de este ensayo clínico:

• No nos han gustado el intervencionismo de los empleados de uno de los patrocinadores (Boehringer) los cuales, amén de participar en el diseño, supervisaron su desarrollo y -lo que es peor- tuvieron acceso a los datos y al análisis de los mismos.
• Los resultados de las dosis de empagliflozina ensayadas se dan de forma conjunta. Y conjuntamente obtienen en la resultado de la variable principal una significación estadística marginal que, sin embargo, no alcanzan por separado lo que, según los autores, se debe al bajo número de eventos registrado.
• Hay una discordancia entre el resultado de la variable combinada y sus componentes, ya que los IAM (HR: 0,87; IC95% 0,70-1,09) y ACV (HR: 1,24; IC95% 0,92-1,67) no mortales, no alcanzan la significación estadística.
• La magnitud del resultado es pequeña e imprecisa. El NNT calculado es de 62 (IC95% entre 21 y 2.151).
• El resultado sobre la mortalidad por cualquier causa (HR: 0,68; 0,57-0,82) corresponde a una variable secundaria y no es, propiamente dicha, un resultado del estudio sino que genera una hipótesis que deberá ser refutada o confirmada en un ensayo clínico ad hoc.
• Los estrictos y extensos criterios de inclusión y, sobre todo, de exclusión (cuya lectura rogamos a los clínicos; página 18 del apéndice) merman la validez externa del ensayo, dejando la tierra prometida al alcance de un reducido subgrupo de diabéticos con múltiples condicionantes (haber sufrido un evento cardiovascular, no tener una glucemia fuera de control, >240 mg/dl en ayunas, no padecer una hepatopatía, ni una IRC grave, no ser paciente oncológico, etc, etc).

Se nos podrá tachar de aguafiestas, pero esto es -para bien y para mal- lo que hay desde nuestra perspectiva. Si los resultados se confirman, por fin dispondríamos de un fármaco eficaz -de verdad- para la DM2 aunque no conozcamos el mecanismo de acción. En efecto. Este -hasta ayer- humilde inhibidor del cotransportador sodio-glucosa ha conseguido unos resultados que no saben explicar ni los propios investigadores. Podría ser la diuresis osmótica, podría ser su impacto sobre la ICC -auténtica plaga entre los diabéticos- o su mínimo efecto antihipertensivo (2-4 mm Hg) o la pequeña bajada de peso que induce (≈2 Kg). Incluso podría ser todo lo anterior junto. También podría no ser nada de lo anterior y que, sencillamente, se haya pulsado inopinadamente una tecla hasta ahora desconocida.

Sea como fuere parece claro que el EMPA-REG abre la puerta a nuevas investigaciones que quizás den, por fin, con una solución farmacológica eficaz para complementar a las eficaces medidas no farmacológicas que tanto cuestan poner en marcha. Desde este punto de vista, su publicación es una excelente noticia. De ahí a lanzar las campanas al vuelo media la ilusión de creer que lo podemos curar todos con fármacos. Éste es el verdadero pecado original que nos atenaza, producto de una mezcla de soberbia, buenismo e ingenuidad. Todo ello aderezado, como no podía ser de otra forma, con una gran dosis de intereses comerciales.

No obstante lo anterior, saboreemos los resultados. Pero hagámoslo con la frialdad y distancia que nos impone un sano escepticismo. Ése que un día desdeñamos cuando de la paroxetina y sus maravillosos resultados en adolescentes se trataba…