El lunes pasado Rafa Bravo se hacía eco en su blog de un artículo publicado en Tools for Practice que se preguntaba si to prevent gout recurrence, should we dose urate lowering therapies (like allopurinol) to target uric acid levels? abordando un viejo dilema terapéutico: ¿Tratar o no tratar unos niveles de ácido úrico elevados hasta cifras objetivo? y llegando -tras una meticulosa revisión de la evidencia a la conclusión de que Best evidence finds that increasing doses of allopurinol to achieve a specific serum urate target (example <360 μmol/L; ≈6,1 mg/dl) does not reduce gout flares, pain, or function, compared to standard allopurinol dosing. Febuxostat increases cardiovascular and overall mortality and should not be used in most patients with gout. O dicho de otra forma: febuxostat, de entrada no, sobre todo en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular -como nos advirtió la alerta de la AEMPS que reflejaba los resultados del estudio CARES-. Y alopurinol, con ajuste de dosis hasta conseguir cifras objetivo, tampoco.

Así las cosas ¿cuándo prescribir y, sobre todo, deprescribir el alopurinol? Porque en nuestro devenir revisando los tratamientos con los médicos de familia de nuestro medio, hemos observado que este medicamento -como la furosemida, como tantos- tiene tendencia a quedarse enganchado sin que años o décadas después se vea la ocasión de suspenderlo. Pero ¿Qué factores existen a favor o en contra de su deprescripción? Para aclarar la cuestión vamos a utilizar la Guía de deprescripción del alopurinol publicada por Primary Health Tasmania que, como veremos, nos puede ser de gran ayuda y que hemos traducido/adaptado para la ocasión.

El contexto El ataque de gota es de gran relevancia en todo el mundo y la manifestación más frecuente de la artritis gotosa. El riesgo de sufrir un primer ataque o sucesivos eventos se incrementa con unos niveles de ácido úrico elevados.
La hiperuricemia es un factor de riesgo independiente de ERC, ACV y, posiblemente IAM, que se asocia al síndrome metabólico y otros efectos adversos sobre la salud como la HTA. El tratamiento de la gota es complicado por la naturaleza episódica de la enfermedad, aunque se sabe que la probabilidad de sufrir un nuevo ataque aumenta con los niveles séricos de ácido úrico, de tal forma que el 50% de los pacientes con unos niveles de ≈7,7 mg/dl sufrirán un nuevo episodio en los 12 meses o más tras el primero. Unos niveles medios de ácido úrico en sangre de ≈6,1,se han asociado con un riesgo de recaída <20%.
Una reducción del ácido úrico sérico <6,1 mg/dl provoca también la movilización de los cristales de urato de las articulaciones y tejidos blandos por lo que, cuanto más bajos sean dichos niveles, más rápido se resolverá el depósito de cristales de urato.
La European League Against Rheumatism recomienda disminuir los niveles de ácido úrico en personas con sucesivos brotes, presencia de tofos, artropatía por uratos y/o cálculos renales. El tratamiento en estos pacientes se recomienda de por vida (en base a un riesgo del 40% de recaídas en 5 años tras su interrupción).

Sobre la eficacia del alopurinol El tratamiento para la gota está indicado en pacientes que han sufrido un ataque y cuyos niveles de ácido úrico permanecen altos, incrementando el riesgo de recaídas.
El efecto del alopurinol sobre los niveles de ácido úrico es dosis dependiente y variable siendo la dosis de ≥300 mg/día la más utilizada para conseguir una reducción ≥50% de la uricemia .
Se recomienda disminuir la dosis de alopurinol en pacientes con ERC para evitar los efectos adversos graves asociados a la acumulación de oxipurinol, metabolito tóxico al que se achacan dichos efectos. Hay poca información disponible sobre si la disminución afecta a la eficacia. Así mismo, los pacientes con una disfunción renal tienen una menor capacidad de eliminar el ácido úrico, lo que limita la eficacia de los inhibidores de la xantina oxidasa que, como el alopurinol, reducen su producción antes que incrementar la eliminación.
Un estudio sobre el alopurinol, cuya dosis se ajustó en función del aclaramiento de creatinina demostró una reducción del ácido úrico por debajo de 6,1 mg/dl en ≈20% de los pacientes a los 3 meses y ≈40% a los 6-12 meses.
Por otra parte, una revisión de la evidencia disponible hasta enero de 2014 encontró que los ataques de gota a los 30 días ocurrieron en el 12% de los tratados con placebo vs 7,7% en los tratados con alopurinol (IC95% -21 a -12; NNT:25). En períodos de tiempo más prolongados el porcentaje de pacientes que necesitaron tratamiento con alopurinol el primer mes fue del 11% vs 4% en el sexto (aproximadamente la mitad de los tratamientos fueron necesarios en los 3 meses posteriores al evento).

Y sobre su seguridad El alopurinol es habitualmente bien tolerado siendo los principales efectos adversos de índole dermatológica (erupciones cutáneas maculopapulares y prurito). Menos frecuentemente se producen erupciones purpúricas y exfoliativas como parte de un síndrome de hipersensibilidad más grave que puede llegar a ser fatal. La presencia del alelo del antígeno leucocitario humano (HLA-B 5801) se asocia a un incremento del riesgo de sufrir un síndrome de Stevens-Johnson, un síndrome de DRESS o una necrolisis epidermica tóxica durante el tratamiento con alopurinol. La frecuencia del HLA- B 5801 varía entre distintos grupos étnicos por lo que se recomienda el cribado para su detección en aquellos con una mayor frecuencia del alelo (chinos de la etinia Han, coreanos o descendientes de los Tai).
El aumento de las probabilidades de que aparezca un efecto adverso potencialmente mortal ha puesto el foco en la dosis de alopurinol recomendada en relación a la función renal. Se debe comenzar el tratamiento con una dosis baja (no más de 100 mg/día) e ir incrementándola de acuerdo con la respuesta con el objetivo de lograr una uricemia <6,1 mg/dl. Las dosis iniciales en relación a la función renal, son las siguientes:

Estrategia de deprescripción del alopurinol – En primer lugar, debemos determinar algunos aspectos clave del historial de gota del paciente: presencia de factores que contribuyeron a desencadenar el ataque de gota; niveles actuales de ácido úrico o dosis de alopurinol utilizada.
– Si el ataque fue claramente debido factores precipitantes (como insuficiencia renal aguda, uso de diuréticos, problemas dietéticos o consumo de alcohol) que se han modificado, la interrupción del tratamiento es una opción razonable.
– Si el ataque se produjo más de 12 meses antes de la normalización de la uricemia, es factible la interrupción si la dosis ≤100 mg/día (no esperándose un incremento del ácido úrico mayor del 50%). En este caso se considerará que hay una hiperuricemia asintomática.
– Si el paciente sufrió un ataque de gota menos de 12 meses antes de dicha normalización y la uricemia permanece elevada, puede requerirse un incremento de la dosis o un cambio de tratamiento, tal y como sugiere el siguiente algoritmo:

Factores a considerar en la deprescripción Como siempre ocurre, existen factores a favor y en contra que debemos tener en cuenta:
A favor de la deprescripción: – Muchos de los factores desencadenantes del ataque son modificables o evitables.
– No está claro en qué medida el tratamiento farmacológico, junto a la modificación de los factores de riego modificables, influye sobre las recaídas.
– La deprescripción de alopurinol es factible en pacientes en los que se ha interrumpido el tratamiento con diuréticos o se ha reducido la dosis, en los que la función renal ha mejorado, han modificado de forma adecuada sus hábitos dietéticos y reducido la ingesta de alcohol.
– No está claro que los pacientes con síndrome metabólico o ERC obtengan beneficio alguno de la reducción de los niveles de ácido úrico.
En contra de la deprescripción: – La continuación del tratamiento está indicada en personas que han sufrido varios ataques de gota; si hay evidencia de nefropatía o urolitiasis y presencia de tofos.
– También puede estar indicado si el paciente sufre una enfermedad concomitante (como una enfermedad renal grave o un proceso mieloproliferativo) que pueda beneficiarse del control de la hiperuricemia.

Comentario Si has llegado hasta aquí habrás visto que la entrada de hoy contiene recomendaciones contradictorias: la clásica (tratar la hiperuricemia hasta cifras objetivo) y la más moderna que desafía esta tesis y, tras un análisis de la mejor evidencia, concluye -como vimos en la entradilla– que la estrategia de tratar hasta lograr cifras objetivo no mejora las variables de resultado orientadas al paciente por lo que aboga -en aras de maximizar el coeficiente beneficio/riesgo- por administrar una dosis estándar. Un planteamiento razonable y prudente que la Cochrane no alcanza a ratificar -ni refutar- por lo que mucho nos tememos que las espadas quedaran en todo lo alto a la espera de nuevas evidencias que decanten ¿definitivamente? la balanza hacia un sentido u otro.

En cualquier caso el suelo comienza a moverse bajo las recomendaciones de las guías más seguidas por los clínicos, poniendo de manifiesto -en términos evidenciales- que aquello tan traído de eppur si muove, es lo único que prevalece. Y para muestra, otro botón, que sugiere sacar a la dieta de la compleja ecuación de la uricemia.

La segunda cuestión que queríamos abordar es en qué casos el tratamiento con alopurinol debe (o no) perpetuarse y la guía, como vemos, nos da pautas que orientan la deprescripción por lo que trabajaremos para evitar -siempre que la circunstancias del paciente individual lo permitan- la cronificación de un tratamiento que no es inocuo y que contribuye en muchos casos a una polimedicación injustificada, como nos advierten en esta publicación. Ahora queda en nuestra mano actuar. La pandemia no ayuda, claro. Pero esto, también pasará.