(BMJ) Repensando la evaluación y autorización de fármacos para la DM2

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En los últimos años la crisis económica ha causado estragos en el Sistema Nacional de Salud de España. Esto, no es noticia. Pero sí lo es saber de qué manera se hicieron los recortes, como nos cuenta Sergio Minué en su blog, recortes que se han cebado fundamentalmente con la atención primaria y que, visto lo visto, no tienen visos de revertir, confirmando lo que todos sospechamos: que hace años se inició un proceso de desnaturalización del primer nivel asistencial del que todos, de pensamiento, palabra, obra u omisión somos culpables. Y no solo nuestros hospitalocéntricos políticos y gestores.

Otro tema candente es el del proceso de autorización de los medicamentos. Un reciente estudio ha puesto sobre la mesa cómo un porcentaje importante de medicamentos citostáticos se ha autorizado en base a resultados en variables subrogadas y ha analizado su ulterior impacto sobre la mortalidad para concluir que Since 2008, the FDA has approved a higher percentage of drugs than previously, and cancer drugs are approved on the basis of surrogates that have poor correlations with overall survival. Our results suggest that the FDA may be approving many costly, toxic drugs that do not improve overall survival. Algo que, sin duda, merece una reflexión.

Siguiendo con este tema, se ha publicado en el BMJ un artículo firmado -entre otros- por Richard Lehman y Ben Goldcare– sobre el proceso de evaluación y autorización de los antidiabéticos. Hemos traducido y jibarizado su extenso e interesante contenido, porque puede sernos de gran ayuda a la hora de contextualizar el aluvión de comercializaciones que se están produciendo en DM2. Un documento honesto, revelador y necesario que, para abrir boca, comienza así:

“El objetivo de la regulación de los medicamentos es asegurar que los pacientes son tratados sólo con fármacos efectivos y seguros. Idealmente, las decisiones regulatorias se basan en datos de buena calidad procedentes de grandes ensayos clínicos que midan el impacto, en el mundo real, sobre variables de resultado centradas en el paciente. Sin embargo lo habitual es autorizar los tratamientos sobre la base de pequeños ensayos clínicos frente a placebo que evalúan variables de resultado subrogadas a corto plazo en poblaciones seleccionadas. Consecuentemente, a menudo se prescriben medicamentos sin disponer de datos de calidad o sus beneficios y daños a largo plazo. Los estándares actuales de autorización son inadecuados para predecir el valor terapéutico real de los nuevos medicamentos.

Lo anterior es particularmente problemático en los tratamientos preventivos dirigidos a grandes poblaciones que deben someterse a pruebas sólidas de beneficio y ausencia de daños significativos.

Es momento de frenar el entusiasmo regulador por el acceso rápido al mercado La acción hipoglucemiante es el único estándar utilizado por las agencias reguladoras para que un antidiabético acceda al mercado. Actualmente hay más de 30 antidiabéticos y para la mayoría tenemos una evidencia insuficiente, procedente de ensayos clínicos aleatorizados, sobre sus beneficios clínicos o daños a largo plazo.

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El bajo perfil establecido por las agencias para autorizar el acceso al mercado, junto con la rápida expansión de los antidiabéticos debido a las guías, objetivos y el rápido aumento de la prevalencia de la enfermedad en los países emergentes, favorece que los laboratorios desarrollen cada vez más fármacos. En los últimos años, el acceso rápido al mercado se ha convertido en una ortodoxia regulatoria que ha propiciado que se reduzcan sustancialmente los tiempos de revisión. Esto favorece un uso generalizado de los tratamientos sin que haya datos adecuados de su coeficiente beneficio/riesgo y reduce el incentivo para disponer de evidencias de elevada calidad.

Sugerimos dos estrategias que podrían aumentar el valor terapéutico de los antidiabéticos. Ambas requieren datos a largo plazo sobre variables centradas en el paciente:

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Y ambas conllevan considerables costes administrativos y financieros que deben sopesarse con los beneficios en salud de un escenario futuro en el que todos los antidiabéticos utilizados hayan demostrado ser clínicamente efectivos.

Mayores estándares evidenciales para las agencias reguladoras Las agencias en EE. UU. y Europa requieren generalmente sólo pequeños ensayos con 2.000-3.000 pacientes, pocos de los cuales se estudian durante más de 6 meses. Estos ensayos raramente incluyen grupos clave (como ancianos pluripatológicos) para la prescripción de antidiabéticos en la práctica clínica.

Elevar el dintel requeriría ponerse serio para realizar ensayos clínicos grandes, con un comparador activo, de los nuevos antidiabéticos frente a los existentes. Bajo esta estrategia, los reguladores deberían exigir ensayos de mayor duración que los actuales en fase III muchos de los cuales sólo se hacen con variables subrogadas. Dichos ensayos necesitan un enfoque pragmático, reclutando pacientes en los que el uso de los medicamentos sea probable y permitiendo optimizar los tratamientos de acuerdo con sus necesidades antes que siguiendo un estricto protocolo. Así se obtendría una estimación realista de la efectividad comparada de los nuevos fármacos.

Requerir evidencia comparada cuando el fármaco se va a comercializar no significa necesariamente que sólo los fármacos que demuestren superioridad sobre los ya existentes se van a autorizar. También puede evitar que accedan al mercado fármacos sustancialmente inferiores o dañinos.

En cuanto a las variables de resultado, la reducción en la mortalidad es la más importante, sin olvidar los IAM, ACV, pérdida de visión, insuficiencia renal, amputaciones, neuropatías y la disfunción eréctil.

Desde 2008, la FDA pide a los laboratorios que demuestren que los nuevos antidiabéticos no incrementan el riesgo cardiovascular antes de su autorización. Es un gran paso en la dirección adecuada pero no exigir pruebas de los beneficios cardiovasculares puede desalentar, indirectamente, que los laboratorios inviertan en grandes estudios que demuestren beneficios.

Papel de las agencias de evaluación sanitaria Una segunda estrategia pasa por mejorar la regulación de los antidiabéticos incrementando los niveles de evidencia requeridos para la autorización de las agencias evaluadoras. Un componente clave de la estrategia sería determinar el destino de los nuevos fármacos mientras está disponible la evidencia de la efectividad y seguridad reales habiéndose hecho distintas aportaciones, como las incluidas en la tabla 1.

Comentario: los autores del artículo de hoy exponen a las claras las lagunas reguladoras por las que se cuelan en el mercado farmacéutico muchos medicamentos que por motivos de seguridad y eficacia nunca debieron comercializarse.

El caso de los antidiabéticos, con más de 200 medicamentos en desarrollo, es paradigmático: se trata de medicamentos dirigidos a prevenir las complicaciones de la denominada epidemia del siglo XXI, con muchos millones de potenciales usuarios pero que, debido a la laxitud de las exigencias actuales, llegan al mercado sin que sepamos sin son seguros y eficaces desde la perspectiva del paciente. Sobre la seguridad, el curso de los acontecimentos nos ha llevado al sinsentido actual de que deban de demostrar -como exige la FDA- que no aumentan el riesgo cardiovascular cuando su objetivo sería, precisamente, disminuir el riesgo de episodios cardiovasculares como los IAM o los ACV.

Sin duda alguna, otro mundo es posible (y deseable) habiendo disponibles nuevas estrategias reguladoras que, con sus inconvenientes, son capaces de solventar, en gran medida, los problemas generados por las estrategias actuales. Puede que innovar en este campo haga que la industria gane menos dinero y que el acceso de los nuevos medicamentos se ralentice. Pero la situación actual es insostenible, con una plétora de fármacos que llegan al mercado con un expediente científico en base al cual es difícil (o imposible) determinar su lugar en la terapéutica o, siquiera, si son eficaces desde un punto de vista clínico, más o menos eficaces que lo que ya teníamos, o si su nivel de seguridad es aceptable.

Y todo lo anterior sin perjuicio de que, más allá de la regulación, los profesionales sanitarios también podemos poner nuestro granito de arena, como puede verse en el siguiente cuadro, llevando a cabo diversas actividades que pasan, indefectiblemente, por mejorar la formación y la comunicación:

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Dicen que fue Albert Einstein quien dijo que progresar es ganar independencia respecto a la incertidumbre. Pero con el panorama actual, somos más dependientes que nunca. Y ése, precisamente, es el juego…

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4 comments

  1. No sé a qué se dedica Minué además de a la EASP y a ser asesor metodológico en la elaboración de PAIs, pero si dice que nuestros gestores y políticos son “hospitalocéntricos” creo que no anda muy bien informado, o no conoce los hospitales de su entorno, o vive por fortuna lejos de ellos. En los hospitales hemos visto nuestro salario recortado, nuestra jornada laboral normal extendida fraudulentamente a horarios impropios de ella, a nuestros compañeros jóvenes con contratos absolutamente basura, y a nuestra exigua tecnología caducar y obsolescer, al tiempo que la farmacia hospitalaria se desabastece. Nuestros hospitales son un observatorio privilegiado de la decadencia y almoneda del sistema sanitario público. Una vez más encuentro aquí, Carlos, la lamentable tentación de fomentar el “rencor” entre las dos atenciones sanitarias, que a nadie favorece, salvo a nuestros gestores y políticos, y a todos perjudica, especialmente a los pacientes. No sé, quizás en lo que se refiere a farmacia tengáis razones para verlo así.

    Tampoco me parece riguroso considerar los “ACV” “episodios cardiovasculares”, cuando en al menos un 60 % de ellos, el corazón tiene poco que ver (sé que me repito en esto, pero es desacertado, por mucho que esa sea la terminología que se impone).

    En el mejor manejo de la diabetes no entro, pues doctores (médicos en general, mal llamados así) tiene la ley, además de licenciados en farmacia que también saben mucho de tratamientos y estrategias de manejo de la enfermedad, y doctores académicos hay en ambas disciplinas, que sin duda deben saben lo suyo.

    Un apunte final. Se dice en la entrada: “Estos ensayos raramente incluyen grupos clave (como ancianos pluripatológicos) para la prescripción de antidiabéticos en la práctica clínica.” Quien lamente la no inclusión de pacientes pluripatológicos en los ensayos clínicos es que ha participado poco en ellos; si ya son difíciles con paciente “monopatológicos”, el ruido que mete la pluripatología puede llegar a ser insoportable, y desde luego oscurecer cualquier conclusión; no queda más remedio que aplicar a estos pacientes una cosa que se llama validez externa, o sea la aplicación de los resultados de estudios no sesgados a poblaciones no incluidas, pero en los que el comportamiento del ttº a prueba puede ser similar; el concepto de validez externa es traicionado en la regulación de los fármacos cada vez que pasan a la ficha técnica o a las condiciones de financiacion los criterios estrictios de inclusión y exclusión en los ensayos pivotales, en perjuicio de poblaciones que podrían también beneficiarse si el tratamiento evaluado resultó beneficioso en la selecta población original. Trampas. Por ejemplo, pocos o ningún ensayo clínico incluye sujetos de menos de 18 años, o de más de 80, de forma que los pacientes fuera de ese rango de edad quedan siempre a la fría intemperie, a extramuros de la llamada “evidencia”, y sólo pueden alcanzar el mal llamado “uso compasivo”.

    Sigo tu blog con interés. Un cordial saludo.

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    1. Hola Pepe:

      Sergio Minué es una de las voces más reputadas en Andalucía en gestión sanitaria y tenemos la suerte de tenerlo en Granada, concretamente en la EASP. En cuanto al fomento del rencor, etc, nada más lejos de mi intención: como bien sabes trabajo en un Área (unos días con especialistas de primaria, otros con especialistas de hospitalaria) por lo que conozco bien ambos ámbitos y no me dedico, precisamente, a sembrar cizaña. Pero los números son claros y los recortes se han hecho fundamentalmente sobre la AP. Que en la AH se han hecho recortes, es evidente e innegable. Pero también lo es que éstos se han cebado fundamentalmente sobre el primer nivel asistencial que, por cierto, ya llevaba años en franca recesión a nivel de medios, personal e inversiones. O sea, llueve sobre mojado.
      En cuanto al término cerebrovascular, es cuestión de interpretación. En mi caso, siempre he interpretado que los episodios cerebrovasculares son, eso: los que integran eventos a nivel cerebral o vascular. Sin más disquisiciones.
      Sobre los ECA, los hay -como se hace referencia en el artículo- muy restrictivos en sus criterios de inclusión/exclusión y, en general, en su concepción metodológica y otros, menos restrictivos, pero que dan una información muy interesante, que son los de carácter pragmático. Ambos no son excluyentes, sino complementarios y son los que nos dan la medida exacta (junto a los estudios observacionales) del verdadero perfil de seguridad y eficacia de un fármaco. Pero no se suelen hacer, por motivos obvios…

      Gracias por tu comentario. Un saludo.

      CARLOS

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      1. Creo que no me he explicado bien, Carlos. Lo que quisiera dejar claro es que el ictus –también llamado AVC, ACV, ACVA, AVCA, trombosis, congestión, derrame cerebral, … se trata de utilizar un término unificador que facilite las campañas de información a ciudadanos para su identificación rápida, ahora que hay tratamientos eficaces con ventana terapéutica corta- no es un problema cardiovascular, salvo que se considere que el cerebro y sus vasos son una excrecencia que le sale al corazón hacia arriba. El ictus es más incidente que la cardiopatía isquémica, y mata más, pero sin embargo queda englobado y subsumido dentro de lo “cardiovascular”. El lenguaje, repito, no es inocente. De la misma forma que según Sergio Minué y tú mismo, los recursos se distribuyen desequilibradamente entre atención primaria y hospitalaria, también hay desequilibrios en su alocación dentro de la “hospitalaria”, y a esos desequilibrios puede contribuir el propio lenguaje. Un saludo.

        P.S.- He enviado una versión previa de este comentario, pero parece que se la ha tragado el sistema. Si está repetido se puede eliminar uno de ellos.

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