Comenzamos la semana completando esta miniserie metodológica con el comentario al artículo Inconsistent reporting of surrogate outcomes in randomised clinical trials: cohort study, publicado hace unos días en la sección Research de la web del British Medical Journal y cuyo objetivo ha sido evaluar si los autores de ensayos clínicos aleatorizados tienen en cuenta el hecho de que utilizan variables de resultado subrogadas y discuten en las publicaciones su validez. Como en este blog mimamos a nuestros compañeros más jóvenes y, por tanto, teóricamente menos duchos en los entresijos metodológicos, aprovecharemos esta lectura para fijar algunos conceptos y aliviar, de paso, nuestras propias carencias. Empezaremos utilizando la fórmula de la FDA paral definir las variables subrogadas (infame traducción del término surrogate outcomes pero que bien podría sustituirse por variables de resultado intermedias o sucedáneas) como parámetros de laboratorio o señales fisicas utilizadas como un sustituto de una variable de resultado clínica que mide directamente cómo funciona, vive o siente el paciente. Pero sigamos con nuestro estudio…

Metodología: estudio de cohortes realizado con ensayos clínicos aleatorizados publicados en JAMA, NEJM, Lancet, BMJ, Annals of Internal Medicine y PLoS Medicine entre 2.005-6 que utilizaban una variable subrogada como variable de resultado principal. Las variables de resultado de este estudio son el uso de una variable de resultado subrogada y su validez. También se exploró la asociacion entre lo adecuado de la comunicación  por parte de los autores y el tipo de patrocinador y si el tratamiento evaluado era o no finalmente recomendado.

Resultados: la búsqueda, realizada en PubMed arrojó una muestra inicial de 626 ensayos clínicos, de los cuales se seleccionaron 109 (17%). En 62 de ellos (57%; IC95% 47-67%) los autores convenían claramente en la exposición que habían usado una variable subrogada como variable principal y de éstos, sólo en 38 (61%; IC95% 53-69%) se discutió la validez de la variable. En 33 ensayos (30%) el patrocinador era una entidad con ánimo de lucro. De ellos, en 15 (45%) se hizo una comunicación adecuada de las variables. Se recomendó la intervención en 29 ensayos (27%). Sólo en 6 de ellos se consideró adecuada la exposición publicada.

Conclusión de los autores: aproximadamente sólo un tercio de los autores de ensayos clínicos que utilizaron variables subrogados como variables de resultado principal hicieron una exposición adecuada en el texto publicado, aspecto éste que es necesario mejorar.

Fuente de financiación: Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervetion Research y Nordic Cochrane Centre.

Comentario: ¿qué tienen en común la densidad mineral ósea, la HbA1c, el PSA, la presión arterial, la carga viral, el cLDL, la presión intraocular o el grosor de la íntima carotídea… por poner algunos ejemplos? Exacto: todos son ejemplos de variables de resultado subrogadas. Esto es, variables de resultado que aprovechan su, más o menos estrecha relación con una variable de resultado clínica para, de forma indirecta, poner de manifiesto los beneficios de una intervención. Así, si un fármaco disminuye la HbA1c, podemos inferir que es beneficioso para los diabéticos. Pero esto no demuestra de forma fehaciente que sea útil desde la perspectiva clínica: disminuir la HbA1c no puede llevarnos a pensar que el fármaco ensayado va a disminuir las amputaciones, los infartos o la mortalidad, pongamos por caso, en los pacientes a los que se administre. Las variables subrogadas son un ardid que permiten reducir el tamaño, duración y, por ende, los costes de los ensayos clínicos. De ahí su popularidad. ¿Son algo perverso que denota la mala calidad metodológica de un estudio? Nada más lejos de la realidad. Pero no podemos ser tan incautos como para dejarnos embaucar por determinados estudios y la propaganda que los adorna, en los que se nos pretende vender como un importante avance terapéutico lo que no es más que un adelanto de la posible eficacia de un fármaco. Porque a estas alturas, intentar hacerse hueco en el competitivo mercado de los hipolipemiantes con un ensayo clínico en el que el fármaco en discordia demuestre que disminuye el cLDL no deja de ser tragicómico. Pero el caso es que la táctica funciona. Para ver el trasfondo real del estudio, es importante que los autores reconozcan  honestamente el tipo de variables que utilizan y honestamente discutan su validez. A los que le interese este tema le recomendamos que lean el artículo de Twaddell en Australian Prescriber. O la serie publicada en The Annals of Pharmacotherapy sobre este tipo de variables en general y su uso en insuficiencia cardíaca, SIDA o HTA, en particular. Como podemos ver, ni héroes ni villanas, las variables intermedias o subrogadas pueden ser útiles en la evaluación de la eficacia de nuevos fármacos. Todo depende del color del cristal con el que se mire o, dicho de otro modo, de si los autores las usan de forma transparente y honesta cosa que, a la vista del estudio comentado, no es lo habitual.