En septiembre del año pasado dedicamos un post al estudio STEP-HFpEF que investigó la seguridad y eficacia de la semaglutida en pacientes con IC FEc y obesidad. Ahora le toca el turno al STEP-HFpEF DM, ensayo clínico que ha tenido como objetivo evaluar la seguridad y la eficacia de la semaglutida en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) e insuficiencia cardíaca con FEVI conservada (IC FEc) asociada a la obesidad. Ambos estudios, podemos catalogarlos de exploratorios, pero su interés radica en que, como puedes ver, los aGLP1 no quieren quedarse rezagados en el ámbito cardiológico y buscan su lugar en el tratamiento de dicha patología. Pero no nos adelantemos y veamos los entresijos de este estudio.

Metodología Ensayo clínico en el que de forma aleatoria (se especifica el método de aleatorización) se asignaron 616 pacientes a un grupo tratado con semaglutida (subcutánea; semanal; 2,4 mg) o un placebo (no se describe el método de enmascaramiento). Los criterios de inclusión más relevantes, fueron: adultos, con IC y DM2 documentadas y una FEVI ≥ 45% y un HbA1c <10%; IMC ≥ 30 y, al menos, uno de los siguientes: presiones de llenado del ventrículo izquierdo elevadas; niveles elevados de péptido natriurético más anomalías ecocardiográficas; u hospitalización por IC dentro en los 12 meses anteriores a la detección más anomalías ecocardiográficas o tratamiento continuo con diuréticos. Los criterios de exclusión más importantes, fueron: cambios en el peso corporal de más de 5 Kg o uso de un aGLP1 en los 90 días previos al cribado, DM1, o retinopatía diabética no controlada. La variable de resultado principal fue el cambio en el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score (KCCQ-CSS) y el porcentaje de cambio desde el inicio a la semana 52. Como variables secundarias confirmatorias, se investigó el cambio en la distancia caminada en 6′ desde el inicio a la semana 52, una variable combinada jerárquica y la evolución de la PCR desde la semana -2 al final del estudio. Análisis por intención de tratar. Duración del estudio: 52 semanas. Más información en el material complementario.

Resultados En la tabla 2 se recogen los resultados de este estudio, denominado para la ocasión STEP-HFpEF DM:

Aunque los resultados de la variable principal de resultado son estadísticamente significativos, no tiene sentido calcular el NNT pues se investigó la modificación de una escala de calidad de vida. Para interpretar la magnitud del resultado del estudio -una mejora de 7,3 puntos, con un IC95% (4,1 a 10,4) en una escala de 100 puntos- hemos recurrido a esta publicación en la que podemos leer: A good heuristic for interpreting changes in KCCQ scores is to establish a threshold of change that is clinically important. As will be developed further, a change of 5 points is considered to be a small but clinically important change, whereas changes of 10 and 20 points are considered moderate-to-large and large-to-very large clinical changes. Several streams of evidence support these interpretations. Concluimos, por tanto, que la modificación de la escala es modesta -aunque pueda ser clínicamente relevante- y que añadir semaglutida al tratamiento habitual no modificaría la clasificación del paciente -tomados los resultados en su conjunto- en la escala NYHA. Y lo mismo podría deducirse para la mejora en la distancia caminada, a tenor del contenido de esta tabla incluida en la fuente mencionada:

En cuanto a la variable compuesta jerárquica (estadísticamente significativa) tiene un carácter exploratorio -como antes comentamos- cuya razón de ser va más allá de este ensayo clínico como veremos en el comentario.

Los resultados de seguridad se recogen en la tabla 3 del artículo y, de forma detallada, en las tablas S9 y S10 del material complementario, sin nada digno de comentario -dado el tamaño muestral y la duración del estudio- excepción hecha de que incluso en un contexto idealizado, en el que se puso especial esmero en el escalado de dosis para evitar problemas de tolerabilidad, un 10,6% de los pacientes tratados con semaglutida abandonaron el estudio debido a algún efecto adverso; No obstante, los resultados no son estadísticamente significativos vs el placebo (8,2%) por lo que no podemos excluir al azar en su origen.

Conclusión de los autores En pacientes con DM2 e IC FEc asociada a obesidad, la semaglutida alcanzó mayores reducciones de los síntomas y las limitaciones físicas de la IC y una mayor pérdida de peso que un placebo, al cabo de 1 año.

Fuente de financiación Novo Nordisk

Comentario La insuficiencia cardíaca ha cobrado gran protagonismo en los últimos años con la aparición en escena de los iSGLT2, subgrupo terapéutico en el que dapagliflozina y empagliflozina ya tienen autorizada la indicación, tanto en pacientes con una FEVI conservada, como reducida. Con los STEP -como decíamos en el post mencionado en la entradilla– la semaglutida presenta su candidatura para convertirse en un tratamiento de referencia en estos pacientes.

Para no repetirnos de forma innecesaria, lo dicho entonces es (casi) literalmente aplicable a este estudio -incluido el impacto de la pérdida de peso en el cuestionario de calidad de vida utilizado- en el cual lo que ha cambiado es fundamentalmente, el perfil de los participantes que, en esta ocasión padecían -además de obesidad- una DM2.

En esta ocasión, la publicación del estudio no viene acompañada de un editorial que deje patente su vocación eminentemente exploratoria y limite el alcance de sus resultados, aunque siempre hay un alma caritativa que te lo recuerda. Además, una simple búsqueda en esta página deja entrever las costuras del CAMEO-SEMA, ensayo clínico en fase 2 puesto en marcha para dar otro paso en la dirección deseada. Sin prisa y sin pausa, como puede leerse en otras publicaciones de menor calado científico en las que investigadores y periodistas estiran los resultados más allá de lo que la evidencia permite porque, no lo olvidemos, se trata de dilucidar si el aGLP1 tiene un efecto en la fisiopatología de la enfermedad, más allá del beneficio aparejado a la pérdida de peso.

Por cierto, en ella el investigador principal del HF-pEF DM afirma literalmente «(…) the STEP-HFpEF DM trial was necessary because “if you believe that there could be differential treatment effects based on the degree of weight loss, you don’t want to combine these patients in the same trial.” Se refiere, claro, a los pacientes del HF-pEF y el HF-pEF DM. Lo anterior, no obstante, no es óbice para que en The Lancet ya hayan metido en la coctelera los resultados de ambos estudios concluyendo que In this prespecified pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM trials, semaglutide was superior to placebo in improving heart failure-related symptoms and physical limitations, and reducing bodyweight in participants with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction. These effects were largely consistent across patient demographic and clinical characteristics. Semaglutide was well tolerated.

Aunque estemos de acuerdo con estas conclusión -que lo estamos, pero con los matices arriba señalados- la pregunta del trillón de dólares no ha sido contestada ¿El beneficio observado -que no alcanza a la esfera clínica- se debe solo a la pérdida de peso asociada al tratamiento con semaglutida, o hay algo más?

Como dicen que dijo Voltaire, La incertidumbre es una posición incómoda. Pero la certeza es una posición absurda. De momento y visto lo visto, nos quedamos con la incomodidad.