En los últimos años se han publicado decenas de ensayos clínicos cuyo objetivo ha sido investigar la seguridad y eficacia de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (aGLP1) en distintos escenarios clínicos, generalmente con los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) como protagonistas. Dichos estudios suelen venir acompañados de los correspondientes editoriales, comentarios y otras derivadas que hacen que el barullo evidencial crezca exponencialmente.

Esta circunstancia aumenta la confusión en los clínicos de trinchera y en todo aquel interesado en la cuestión, de tal forma que responder a una pregunta tan -aparentemente- sencilla como: ¿Cuáles son los beneficios y daños asociados a añadir un iSGLT2 o un aGLP1 al tratamiento habitual (modificación de los hábitos de vida y/o otros antidiabéticos) en pacientes con DM2 y distinto perfil de riesgo cardiovascular o renal? se convierte en un auténtico desafío.

La Medicina Basada en la Evidencia (MBE) viene una vez más a nuestro rescate y esta vez lo hace en forma de guía de práctica clínica comandada de nuevo por el inagotable Gordon Guyatt un tipo al que el Nobel de Medicina le queda tan lejos como pequeño. De nuevo, los Gordon’s boys se han sacado un magistral conejo de la chistera que nos puede ser de gran ayuda para posicionar estos 2 subgrupos terapéuticos aquí y ahora. Vamos a ver cómo lo han hecho…

Metodología La guía de práctica clínica tiene como respaldo una revisión sistemática y meta análisis en red que ha incluido 764 ensayos clínicos (421.346 pacientes). La guía, estructurada en torno a 15 preguntas en formato PICO, que dan lugar a 10 recomendaciones, es fruto de la colaboración del apartado Rapid Recommendations del BMJ con el Proyecto MAGIC, por lo que está disponible en la MAGICapp que depende de la MAGIC Evidence Ecosystem Foundation (una iniciativa que te recomendamos tener en el radar) y fue publicada en el BMJ. Recuerda que le dedicamos en su día esta entrada del blog.

El resultado más destacado de la revisión es que los efectos beneficios absolutos de iSGLT2 y aGLP1 variaban notablemente en función del perfil de riesgo individual de cada paciente. Esto determinó la estratificación de las recomendaciones en función de los niveles de riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular o una enfermedad renal crónica (ERC).

Para el cálculo del riesgo de cada paciente se identificaron 14 modelos predictivos de los cuales se seleccionó el denominado RECODe (Risk Equations for Complications Of Type 2 Diabetes) validado en población norteamericana y que valora todas estas variables:

Para la elaboración de guía de práctica clínica se contó con un panel internacional con médicos generales, internistas, endocrinólogos, nefrólogos, cardiólogos, geriatras, metodólogos y pacientes con DM2 (con y sin complicaciones; se tuvieron en cuenta sus preferencias y valores). Se utilizó el sistema GRADE que permitió una evaluación crítica de las evidencias y, adoptando la perspectiva del paciente, permitió formular las recomendaciones.

Resultados De forma muy resumida, la revisión sistemática y el meta análisis determinaron que ambos, (iSGLT2 y aGLP1) reducen la mortalidad por cualquier causa, la de origen cardiovascular, los IAM, la enfermedad renal terminal y la hiperglucemia (evidencia de elevada calidad) y potencialmente disminuyen el peso (evidencia de baja calidad) sin que existan diferencias en términos de hipoglucemias graves (evidencia de alta calidad). Por otra parte, los iSGLT2 han demostrado vs los aGLP1 disminuir la mortalidad por cualquier causa y los ingresos hospitalarios en ICC. Y los aGLP1 han demostrado vs los iSGLT2 beneficios en los ACV no mortales (evidencia de elevada calidad).

Los efectos adversos también fueron diferentes, con un mayor riesgo de cetoacidosis diabética e infecciones genitales asociados a los iSGLT2 (evidencia de moderada a elevada calidad) mientras que los aGLP1 incrementan el riesgo de efectos gastrointestinales graves (evidencia de baja calidad).

Por su parte, ninguno de los análisis de subgrupos solicitados por el panel proporcionó evidencia creíble de diferentes efectos relativos basados ​​en características clave de los pacientes (como enfermedad cardiovascular establecida vs no establecida).

Recomendaciones Resumidas magistralmente en esta infografía (junto a un resumen de la evidencia que las avala y una serie de recomendaciones prácticas).

1.- Pacientes con ≤3 factores de riesgo sin enfermedad cardiovascular establecida ni ERC: recomendación débil en contra de iniciar un tratamiento con iSGLT2 o aGLP1.

2.- Pacientes con >3 factores de riesgo sin enfermedad cardiovascular establecida ni ERC: recomendación débil a favor de iniciar un tratamiento con iSGLT2 y débil en contra de hacerlo con aGLP1.

3.- Pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o ERC: recomendación débil a favor de iniciar un tratamiento con iSGLT2 y aGLP1.

4.- Pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y ERC: recomendación fuerte a favor de iniciar un tratamiento con iSGLT2 y débil de hacerlo con aGLP1.

5.- Para aquellos comprometidos con reducir aún más su riesgo de resultados de sufrir una enfermedad cardiovascular y ERC: recomendación débil a favor de comenzar un tratamiento con iSGLT2 en lugar de con aGLP1.

Fuente de financiación West China Hospital, Sichuan University.

Comentario El analizar los ensayos clínicos que investigan la seguridad y eficacia de los medicamentos en determinadas circunstancias, como hicimos en nuestra anterior entrada, es de gran utilidad para ver los entresijos de la evidencia. Y así, grano a grano, se va llenando el granero. El problema surge cuando la montaña de datos comienza a ser gigantesca y no sabemos cómo exprimirlos para orientar la práctica clínica.

En estas circunstancias la MBE viene, otra vez, en nuestra ayuda y, como decíamos en la entradilla, Guyatt et al han demostrado cómo una metodología rigurosa y un planteamiento solvente -orientado a la práctica clínica y comprometido con los valores y preferencias del paciente- pueden generar recomendaciones útiles y claras para todos basadas en la mejor evidencia actualmente disponible.

El trabajo de los autores está tan maduro que incluso incluyen aspectos prácticos para la clínica, como recordarnos que, en su caso, iSGLT2 y aGLP1 se añaden al tratamiento habitual, lo que habrá que tener en cuenta en términos de seguridad, adaptando la posología en los pacientes que tratados con insulina, sulfonilureas o meglitinidas, o la recomendación de no asociar aGLP1 y iDPP4, por considerarse una redundancia terapéutica.

Entre las limitaciones de la guía destacamos que el modelo RECODe no está validado en población española, algo que se nos antoja como un reto para los investigadores patrios, pues su necesidad es más que patente. Mientras esto sucede y teniendo en cuenta que este tipo de herramientas tienen carácter orientativo en la toma de decisiones compartida entre el paciente y el profesional sanitario que le atiende, vemos más positivo utilizarla que no hacerlo, pues no disponemos de una alternativa que le haga sombra.

Nunca se alcanza la verdad total, ni nunca se está totalmente alejado de ella, dicen que dijo Aristóteles. Pero la lectura de esta guía nos ha hecho sentir que estamos un poco más cerca…