El pasado mes de septiembre se publicó en The New England Journal of Medicine el estudio VERTIS-CV cuyo objetivo ha sido investigar el impacto a largo plazo de la ertugliflozina sobre las variables de resultado cardiovasculares y renales y su seguridad, en pacientes con DM2 y una enfermedad cardiovascular establecida. Para sorpresa de no pocos, este ensayo clínico ha cosechado unos resultados que lo apartan de la senda de éxitos de otros iSGLT2, dejando al fármaco en una complicada situación evidencial que debe tener su repercusión -hasta que no dispongamos de nuevos estudios- en el posicionamiento terapéutico de la ertuglifozina. Así que, sin más dilación, vamos a ver sus entresijos…

Metodología Ensayo clínico de no inferioridad, doble ciego (no se describe el método cegamiento) en el que de forma aleatoria (se describe el método de aleatorización) se asignaron 8.246 pacientes ≥40 años, con DM2 (HbA1c entre 7,0 y 10,5%) y una enfermedad aterosclerótica establecida (a nivel cerebrovascular, coronario o del sistema arterial periférico) a un grupo de tratamiento con 5 o 15 mg/día de ertugliflozina o un placebo, que se añadió al tratamiento estándar (ADA). Los criterios de exclusión más relevantes fueron: DM1 o cetoacidosis; tasa de filtración glomerular (FG) <30 ml/min/1.73 m²; ICC (clase III-IV de la NYHA). Ver listado completo en el material complementario. La variable de resultado principal fue un MACE 3 (muerte de origen cardiovascular, IAM y ACV no mortales). La principal variable secundaria fue una compuesta de muerte de origen cardiovascular o ingreso por ICC. Mediana de seguimiento de 3,5 años. Análisis por intención de tratar.

Resultados Los resultados del estudio quedan recogidos en la tabla 2 y como puede observarse en la primera fila subrayada, no hay diferencias estadísticamente significativas entre añadir ertugliflozina o un placebo al tratamiento habitual de la DM2 en la población tratada (HR: 0,97; IC95% 0,85 a 1,11) en lo relativo a la variable de resultado principal, por lo que no ha lugar el cálculo de los NNT, ni incluir su representación gráfica (el diagrama de caritas).

Respecto a los resultados de eficacia, dos apuntes telegráficos: a) los resultados de las 2 dosis de ertugliflozina ensayadas se evaluaron de forma agregada y b) el protocolo del estudio sufrió una importante modificación a raíz de la publicación del EMPA-REG OUTCOME duplicándose el tamaño muestral e incluyendo objetivos de superioridad en las variables cardiovasculares y renales que debían analizarse, si se hubiera dado el caso, de forma secuencial y jerarquizada.

En cuanto a los resultados de seguridad (tabla 3 del original) la ertugliflozina sigue el patrón de otros iSGLT2 con un incremento estadísticamente significativo de las ITU y las micosis genitales, tantos en varones como en mujeres. En relación a las amputaciones, fueron numéricamente más frecuentes en el grupo tratado con el fármaco objeto del estudio que con el placebo, pero sin alcanzar la significación estadística.

Conclusión de los autores En pacientes con DM2 y una enfermedad aterosclerótica, la ertugliflozina no fue inferior a un placebo en relación a los eventos cardiovasculares graves más importantes.

Fuente de financiación Merck Sharp & Dohme y Pfizer.

Comentario Los autores del estudio no salen de su asombro en la discusión por unos resultados a los que intentan dar una explicación: con los antecedentes del EMPA-REG OUTCOME, tras duplicar el tamaño muestral y abonar el terreno para un gran éxito, el resultado obtenido está en consonancia con el catastrófico año de la pandemia.

No obstante, cada roto tiene su descosido y en el análisis del VERTIS-CV publicado por el American College of Cardiology (más propio de un fan boy que de un evaluador) podrás leer que These results add to the body of evidence supporting the use of this class in the guidelines. Es decir, un ensayo patrocinado, en el que los pagadores de la cosa están cómodamente instalados en la cocina de los datos y cuyos resultados arrojan que la ertugliflozina no es peor que un placebo -cuando se añade al tratamiento habitual de la DM2, no lo olvidemos- ni tampoco mejor -quedando solo una posibilidad más- respalda el uso de los iSGLT2 en las guías. Vivir para leer.

Más seria nos parece la sentencia del NEJM Journal Watch que, literalmente, afirma: these results indicate no reason to prescribe ertugliflozin unless one has a compelling reason to use an SGLT-2 inhibitor exclusively for glycemic control, frase que no necesita traducción ni admite mucho regate retórico.

Los autores no alcanzan a adivinar la causa de unos resultados tan negativos en un momento tan inoportuno, tras la publicación de estudios como el CREDENCE, el DAPA-HF, o el EMPEROR-Reduced que, pasito a pasito, van afianzando el uso de los iSGLT2 en grupos reducidos y muy seleccionados de pacientes con (o incluso sin) DM2 y apuntan al diseño del estudio, sin excluir que entre los distintos fármacos puede haber diferencias significativas. Así, en la discusión podemos leer We cannot exclude the possibility that differences among the agents in this class may result in real differences in outcomes frase que suena a lamento, que es verosímil y que da en la línea de flotación de los apóstoles del efecto de clase que tanta prisa tienen por hacer tabla rasa con medicamentos que, compartiendo mecanismo de acción, no han demostrado tener la misma eficacia en variables orientadas al paciente, lo que debe tener su repercusión en el posicionamiento terapéutico de cada uno de ellos.

Y terminamos por hoy. Si eres amante de las perlas clínicas, aquí tienes dos sobre el VERTIS-CV que dejan las cosas meridianamente claras antes de que aparezcan por doquier análisis post hoc, de subgrupos y demás fuegos artificiales cuya mayor tentación suele ser reescribir la historia y cuya lectura nos recuerdan la cita de el Perich, de quien se dice que dijo: Hay personajes que en lugar de pasar a la Historia, merecen pasar a la historieta. Pues eso…