Hoy vamos a retomar la senda de la anticoagulación oral con un estudio que ha tenido como objetivo evaluar la seguridad de los anticoagulantes de acción directa (ACOD) en pacientes con insuficiencia renal (IRC) y, más específicamente, en comparación con las cumarinas en relación a dos eventos de seguridad tan importantes como las hemorragias graves y los ACV hemorrágicos.

Tras su lectura, hemos llegado a la conclusión de que, sin duda alguna, estamos ante un tema de gran trascendencia clínica al que podríamos poner de fondo los acordes de Manzanita y la letra de Lorca: verde que te quiero, verde. Aunque quizás tus conclusiones tengan otro colorido, claro… 

Metodología: revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados. Estudio registrado en PROSPERO. Se incluye la estrategia de búsqueda. Se especifican los criterios de inclusión y exclusión. Se define el grado de IRC. En el material complementario se evalúa la calidad de los estudios. La revisión se completó con un meta-análisis en red para evaluar las diferencias entre los distintos ACOD.

Resultados: se incluyeron 9 estudios (n=94.879; de los cuales 40.681 tenían un CrCl entre 50-80 ml/min y 13.996 <50 ml/min) todos financiados por la industria farmacéutica. Los pacientes con CrCl <30 ml/min fueron excluidos de los ensayos clínicos originales, aunque se incluyeron los datos de 476 pacientes en estas circunstancias. Los ACOD se asociaron con un menor riesgo de hemorragia vs cumarinas en pacientes con CrCl 50-80 ml/min (RR=0,87; IC95% 0,81-0,93). En el análisis de subgrupos, esta asociación fue estadísticamente significativa sólo para apixabán y edoxabán. Los ACOD se asociaron a una disminución del riesgo -estadísticamente no significativa- de hemorragias graves vs las cumarinas en pacientes con CrCl <50 ml/min. El análisis de subgrupos demostró que apixabán y edoxabán se asociaron con una disminución del riesgo de hemorragias graves en pacientes con un CrCl <50 ml/min, a diferencia de dabigatrán y rivaroxabán. Por otra parte, los ACOD se asociaron con una disminución del riesgo de ACV hemorrágicos en comparación con las cumarinas en pacientes con un CrCl entre 50-80 ml/min (RR=0,43; IC95% 0,33-0,56) y en pacientes cuyo CrCl <50 ml/min (RR=0,42; IC95% 0,30-0,61). En el análisis de subgrupos, los ACOD en pacientes con FA se asociaron con un riesgo significativamente inferior de hemorragias en pacientes con un CrCl entre 50-80 (RR=0,89; IC95% 0,81-0,97) que no fue significativo en aquéllos con CrCl <50 ml/min.

Conclusión de los autores: en pacientes con IRC los ACOD, como clase, se asocian a un menor riesgo de ACV hemorrágico que las cumarinas. No obstante, existen diferencias entre ellos en lo referente a las hemorragias graves cuando el CrCL <50 ml/min.

Fuente de financiación: no declarada.

Comentario: el estudio de hoy es un difícil y honesto paseo sobre el alambre para intentar sacar petróleo de los ensayos clínicos con los ACOD y poner en pie unas recomendaciones para los pacientes (que son legión) con algún grado de IRC ya que, como sabes, son los de mayor riesgo.

Decimos que es una apuesta difícil porque estos destilados evidenciales parten de la base de que los ensayos clínicos que los alimentan son metodológicamente correctos y fueron impecablemente ejecutados cosa que es aceptar pulpo como animal de compañía, a tenor de lo escrito en su día por Juan Erviti y que tanto indignó a losabajofirmantes: un puñado de popes patrios que, leyendo sus postulados, parecen más interesados en amurallar sus débiles posiciones que en conocer la escurridiza verdad. Serán cosas del sesgo cognitivo que nos invade. Que nadie piense mal…

El párrafo anterior queda apuntalado con sendos posts (1 y 2) que titulamos en su día A propósito del fraude científico y salpicaban directamente a los ACOD. Con la sombra de la sospecha cerniéndose sobre los datos que forman la argamasa con la que se ha hecho este meta-análisis y partiendo de la limitación que supone que varias de sus conclusiones se basan en las comparaciones indirectas, nuestras conclusiones son las siguientes:

1.- Los pacientes tratados con ACOD con IRC son los grandes olvidados en los ensayos clínicos sobre estos medicamentos, sin olvidar que los más graves (CrCl <30 ml/min, 25 en el caso del apixabán) fueron explícitamente excluidos de los mismos.

2.- Como consecuencia de lo anterior, años después de la comercialización de los nuevos anticoagulantes no hay una base evidencial sólida que permita hacer recomendaciones sobre el uso seguro de estos medicamentos en una subpoblación diana de gran relevancia, tanto cuantitativa como cualitativamente, por su especial vulnerabilidad. Haber dado pie a esta situación es responsabilidad directa de los patrocinadores y, no digamos, de las autoridades sanitarias.

3.- Con todas las limitaciones ya mencionadas, apixabán y edoxabán se postulan (entre los ACOD) como las opciones más seguras en pacientes con CrCl <50 ml/min en relación a las hemorragias en general y las graves en particular, lo que puede explicarse por sus particularidades farmacocinéticas.

4.- En relación a los ACV hemorrágicos, los ACOD son superiores a las cumarinas en pacientes con cualquier grado de IRC si bien, como señalan los autores, esto puede deberse a un uso subóptimo de éstas. De hecho -como reconocen- no hay estudios publicados que comparen los ACOD y la warfarina con un porcentaje de INR  en rango >70%.

5.- En el subgrupo de pacientes con FA,  la diferencia en las hemorragias fue favorable a los ACOD sólo entre los pacientes con una IRC menos grave (CrCl 50-80 ml/min).

Como has podido ver, el bloque monolítico de los ACOD comienza a resquebrajarse: unos –como ya atisbamos hace años- comienzan a destacarse y otros, a quedarse rezagados. En cualquier caso y ante las limitaciones evidenciales que existen en la actualidad, nos quedan claras tres cuestiones: que los pacientes anticoagulados con IRC requieren una vigilancia y control especiales, que el uso de cumarinas no puede descartarse alegremente en estos pacientes y que, en caso de necesitarse un ACOD, apixabán y edoxabán parecen ser los mejor posicionados.

Y todo lo anterior sin olvidar que el fuenterino universal al que citábamos en la entradilla es el mismo que afirmó que quien quiera arañar la luna, se arañará el corazón. Pero el riesgo, ya lo conocíamos…