Continuamos con los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) en pacientes con fibrilación auricular (FA) y para ello nos hemos fijado en un artículo de opinión en el que los autores extractan los resultados de los principales estudios observacionales postcomercialización realizados con este tipo de fármacos. Así que nos ponemos en modo chuleta y, de forma la forma más breve posible, pasamos a reseñar esta interesante publicación…

1.- Los ensayos clínicos tienen innegables ventajas metodológicas, pero también limitaciones. Una de las más importantes es que se hacen con subgrupos de pacientes muy seleccionados, lo que pone en tela de juicio la validez externa de sus resultados. Por su parte, los estudios observacionales permiten evaluar la seguridad y la efectividad clínica de los ACOD en la práctica clínica diaria, proporcionando información que complementa la obtenida en los ensayos clínicos en circunstancias distintas a las que éstos se desarrollaron (por ejemplo, con dosis diferentes, en pacientes de alto riesgo, pluripatológicos o muy ancianos).

2.- Los estudios observacionales, que tienen la capacidad de revelar problemas de seguridad no detectados en los ensayos clínicos, pueden realizarse a través de diversas fuentes: registros dirigidos por sociedades profesionales o patrocinados por la industria, registros administrativos de ámbito nacional o de las aseguradoras, que permiten obtener información prospectiva o retrospectiva y cada uno de los cuales tiene sus ventajas e inconvenientes (ver con detalle en el original).

3.- Tras la autorización de apixabán, dabigatrán, edoxabán y rivaroxabán se han publicado numerosos estudios observacionales en pacientes con FA, con datos procedentes generalmente de registros administrativos. Dichos estudios han evaluado la seguridad de los ACOD en relación a las hemorragias graves (intracraneales o gastrointestinales) y han concluido que hay una mayor tasa de hemorragias con apixabán (entre 2,29%-2,38% por cada 100 pacientes/año) una tasa variable con dabigatrán (2,04%-3,60%) inferior para la dosis de 150 mg que con la de 110 mg o la de 75 mg y una tasa aún más variable con rivaroxabán (2,90%-6,00%) con los valores más altos para la dosis de 15 mg/día.

4.- De forma global, los 3 ACOD fueron más seguros o al menos tan seguros como warfarina en relación a las hemorragias graves (3,58%-4,46% en los estudios vs apixabán ; 3,03%-4,80% vs dabigatrán y 3,40%-5,09% vs rivaroxabán).

5.- Al comparar entre ACOD, las tasas de hemorragias graves más bajas se registraron con apixabán y las más altas, con rivaroxabán. Los 3 fármacos fueron más seguros que warfarina respecto a las hemorragias intracraneales (0,22%-0,49% vs 0,32%-1,06%) aunque las hemorragias gastrointestinales fueron más frecuentes con rivaroxabán que con warfarina (3,26% vs 2,53%) y similares en el resto de las comparaciones.

6.- La efectividad de los ACOD no ha sido investigada en este tipo de estudios. No obstante se ha observado que apixabán o rivaroxabán  se asociaron a una menor tasa de IAM que warfarina (1,33% vs 1,55% para apixabán; 2,89% vs 3,25% para rivaroxabán 20 mg y 4,60% vs 3,90% para rivaroxabán 15 mg). Así mismo, se registró una menor mortalidad por cualquier causa con apixabán o dabigatrán vs warfarina (5,01% vs 7,41% y 4,62% vs 7,41% respectivamente) que, sin embargo, fue similar o mayor con rivaroxabán.

7.- Se observó que warfarina se suele prescribir preferentemente en pacientes de más edad o más comorbilidades (lo que predispone a un perfil de ACV menos favorable, determinado con el CHA2-DS2-VASc score) en relación a los ACOD, que dabigatrán 150 mg se prescribe preferentemente en pacientes con FA más jóvenes y sanos, mientras que rivaroxabán y apixabán se prescribieron sobre todo a pacientes ancianos con más comorbilidades o mayor riesgo de hemorragia, respectivamente. El uso de ácido acetilsalicílico fue también más frecuente entre pacientes con warfarina que con ACOD. Así mismo, la tasa de ACV y hemorragias fue superior en los pacientes con dosis bajas de ACOD vs las dosis estándar.

8.- Por último, en los estudios observacionales se registró una mayor adherencia con los ACOD que con warfarina (particularmente entre los pacientes con más de 2 factores de riesgo de ACV). Aunque se observó una variabilidad grande entre estudios, las cifras son de un 67,2% para dabigatrán, 72,7% para rivaroxabán y 69,5% para apixabán. No obstante, es posible que los estudios retrospectivos sobreestimen la adherencia debido a su corta duración o la metodología utilizada para determinarla.

Comentario: ante la escasez de ensayos clínicos aleatorizados frente a placebo y, no digamos, entre alternativas terapéuticas, los estudios observacionales son útiles para explorar qué está ocurriendo en la práctica clínica real, donde no existen las restricciones que encorsetan a aquéllos y ponen en solfa la aplicabilidad de sus resultados. Y lo son tanto en términos de seguridad como de eficacia, pero con unas limitaciones evidentes, entre las que queremos destacar la falta de aleatorización (y la posibilidad, por tanto, de que estemos comparando peras y manzanas) la ausencia de un comité independiente que determine qué es un evento y su asignación o, en caso de que sea retrospectivo, los problemas inherentes a un registro defectuoso.

Sea como fuere, el resultado de estos estudios nos permite -lejos de la redacción de titulares grandilocuentes orientados a la promoción- establecer asociaciones -así mismo, lejos de la causalidad– con las que ir construyendo hipótesis de trabajo. Hipótesis que luego habremos de poner a prueba en ensayos clínicos ad hoc. Todo lo que sea salirse de este marco metodológico son ganas de hacerse trampas al solitario o, lo que es peor, hacer comulgar a la parroquia con ruedas de molino.

De lo leído nos queda claro que algunos resultados de los ensayos clínicos publicados hasta la fecha se confirman, que comienza a atisbarse una respuesta para algunas preguntas y que, inevitablemente, la práctica clínica diaria está generando muchas más. ¿Habrá una nueva hornada de estudios que, honestamente, permitan determinar quién es quién en la profilaxis de los ACV en pacientes con FA? o dicho de otra forma ¿qué perfil de paciente se podría beneficiar de cada una de las alternativas que -afortunadamente- tenemos ahora? ¿o nos quedaremos en el limbo observacional?

Sea como fuere también nos queda claro que, pese al entusiástico entusiasmo de algunos, las cumarinas no están -ni mucho menos- enterradas. Sólo hace falta leer el último párrafo del artículo de hoy para comprobarlo. Sí, ése que habla de que los ACOD son una alternativa viable a las cumarinas. El que termina refiriéndose a la toma de decisiones compartida.

Al hilo de lo anterior, se acaba de publicar un nuevo e inquietante estudio observacional que ha detectado una incidencia de IAM en los pacientes con FA tratados con ACOD que duplica la de los tratados con cumarinas (HR ajustado: 2,11; IC95% 1,08 a 4.12) o ácido acetilsalicílico (HR ajustado: 1,91; IC95% 1,45 a 2.51).

Este complejo contexto, nos invita a alejarnos de los cantos de sirena de la propaganda para intentar oír el mensaje que intenta trasladarnos el intenso gorjeo evidencial. La última palabra está lejos de ser escrita, aunque como dijo un ingenioso Woody Allen, la última palabra la tiene siempre el eco…