Pretendíamos recuperar hoy la vis clínica de Sala de lectura. Y para ello, habíamos preseleccionado 3 lecturas que nos han parecido particularmente interesantes. La primera es un artículo de Therapeutics letter sobre las limitaciones y potenciales daños asociados al uso de variables subrogadas. Su contenido, cuya lectura recomendamos, viene a cuento de los lamentos de algunos clínicos por la desaparición de las cifras objetivo de cLDL en las guías de prevención cardiovascular y en él se dan sólidos argumentos para no basar las estrategias preventivas en variables orientadas a la enfermedad (y sólo a la enfermedad) que no han demostrado de forma consistente su carácter predictivo de la morbimortalidad de la patología en cuestión, ni de su idoneidad para establecer la eficacia de los medicamentos.

La segunda publicación que teníamos en la recámara es una revisión publicada en el BMJ sobre la prevención y tratamiento de las exacerbaciones de la EPOC, que no descuida ningún aspecto clave, ni se olvida de las interesantes novedades terapéuticas que está habiendo en este campo.

Otro estudio que llamó nuestra atención y pasó a la final, es una revisión sistemática que corrobora la importancia del control de la presión arterial en los diabéticos, cuestión que no es novedosa aunque las cifras objetivo (otra vez los dichosos números) aún son objeto de controversia.

En éstas estábamos cuando hemos leído en las noticias de la web del BMJ que las deficiencias encontradas en los ensayos clínicos con medicamentos por las inspecciones de la FDA son raramente recogidas en las publicaciones de los ensayos clínicos. Interesante cuestión, sobre todo al hilo del escándalo de GVK BioSciences que ha motivado la reciente suspensión de la autorización de comercialización de 33 genéricos en España. La noticia nos ha llevado al estudio original, firmado por Charles Seife, cuyo objetivo era identificar ensayos clínicos publicados en los que las inspecciones de la FDA identificaron pruebas importantes de prácticas o problemas inaceptables, para describir violaciones del protocolo y determinar si éstas se mencionan en las revistas biomédicas revisadas por pares. Ya adelantamos a los lectores que raramente las desviaciones del protocolo, el fraude, la manipulación de datos o la tergiversación de resultados son detectados por los revisores. Y esto es así porque lo que se presenta a la revista se da por bueno y (casi) nadie hurga más allá de la pantalla de su ordenador.

Una serendipia ha traído a nuestras manos un artículo en prensa del propio Seife titulado Are your medications safe? en el que, libre del corsé de las revistas científicas cuenta de forma pormenorizada cómo la FDA oculta las pruebas de los fraudes que detecta en muchos ensayos clínicos. Y las oculta no sólo a la comunidad científica o los ciudadanos. Ésta es su turbadora historia que hemos resumido (mucho, por lo que recomendamos leer el original) y adaptado…

Los informes de los inspectores de la FDA se asemejan a esas viñetas escabrosas cada una de las cuales coge a un investigador, en un momento en el que no es vigilado, sucumbiendo a la tentación de hacer algo que sabe que no debe hacer: informes radiológicos falsificados, escáneres de retina manipulados, análisis fraudulentos… No obstante, cuando la FDA detecta el fraude o una conducta inapropiada, no notifica al público, los médicos o incluso la comunidad científica que los resultados de una investigación no son dignos de confianza. Por el contrario, durante más de una década la FDA ha seguido un patrón para ocultarlo todo. Como resultado, nadie sabe qué datos son falsos, qué experimentos están corruptos y qué fármacos pueden estar en el mercado sobre premisas falsas. La FDA ha ocultado repetidamente las pruebas de fraude científico incluso a aquéllos que deciden si un nuevo fármaco debe o no ser autorizado.

Mis estudiantes y yo examinamos los documentos de la FDA relativos a unos 600  ensayos clínicos en los que uno de los investigadores no superó la inspección. En sólo unos 100 casos fuimos capaces de identificar qué estudio, qué fármaco y qué laboratorio estaban involucrados. En los otros 500 la FDA consiguió ocultar con éxito el laboratorio y el patrocinador al escrutinio público. Pero no sólo el público está a oscuras. Los investigadores también. Y tu médico. Como describo en el último número del JAMA Internal Medicine, mis estudiantes y yo pudimos rastrear algunas de las 78 publicaciones resultantes de un estudio fraudulento en el que los inspectores de la FDA encontraron importantes problemas en la implementación del ensayo. En sólo 3 casos encontramos algún indicio en las literatura revisada por pares de los problemas detectados. Las otras publicaciones no fueron retractadas, corregidas o señaladas de ninguna forma. Es decir, la FDA conoce docenas de documentos científicos cuyos datos son cuestionables y no ha dicho nada, dejando en la ignorancia a médicos e investigadores científicos.

El silencio no es roto ni cuando la propia FDA se ve sacudida por el grado de fraude y mala praxis de un ensayo clínico. Tal es el caso del RECORD 4, ensayo pivotal de rivaroxabán. La FDA inspeccionó o tuvo acceso a las auditorías externas de 16 de los centros en los que se desarrolló y comprobó que el ensayo fue un fiasco, con datos falsificados, registros sistemáticamente descartados, lo que hizo imposible determinar si el fármaco se administró a los pacientes y mala praxis, fraude y conductas sospechosas en la mitad de los centros investigados. Los problemas fueron tan graves y generalizados que, contrariamente a lo que es usual, la FDA declaró al estudio completo como poco fiable. No obstante, sus resultados continúan tranquilamente en The Lancet sin ninguna mención a la falsificación, mala praxis o el caos existente en su trastienda, lo que significa que médicos de todo el mundo están tomando decisiones vitales con los resultados de un estudio que la FDA sabe que, simplemente, no es creíble.

Este estudio no es el único caso. La FDA encontró problemas graves con los centros involucrados en otros 3 ensayos clínicos que fueron clave para demostrar la seguridad y efectividad de rivaroxabán. El fallo de la FDA de no informar al público no es sólo un pecado por omisión. En Marzo de 2009 la agencia convocó un comité de expertos externos para reflexionar sobre la robustez y relevancia de los resultados de los estudios RECORD 1, 2, 3 y 4 con rivaroxabán. Cuando informó al comité sólo mencionó que los inspectores habían encontrado problemas significativos en dos centros involucrados en el RECORD 4 y que los datos procedentes de uno de ellos fueron incluidos en el análisis. En una nota fechada 3 días antes de la reunión del comité, la FDA detalló la falsificación de datos por un investigador de un centro del RECORD 2. El comité no fue informado.

De forma aislada, este episodio puede verse como un error de comunicación o un descuido, pero la FDA tiene un historial de no informar al público de las malas prácticas que detecta. Hace una década, la agencia tuvo problemas con el antibiótico Ketek. Los inspectores encontraron grandes deficiencias (que incluían el fraude) que afectaban a ensayos clínicos clave del fármaco, aunque la agencia echó el resto para ocultarlos incluso a los asesores de más confianza. Cuando los informes de mala praxis aparecieron en la prensa, el Congreso intervino demandando información. Pero ni el Senado pudo sacar información relevante sobre las malas prácticas detectadas por la FDA.

A finales de 2011 ésta tuvo conocimiento de que una auditoría de un centro chino participante en un ensayo clínico clave de apixaban había detectado pruebas de la existencia de fraude: el personal había toqueteado, aparentemente, los registros de los pacientes. Aún peor, el fraude parecía invalidar uno de los resultados más importantes del estudio. Justo 3 meses antes, los investigadores del mismo anunciaron con orgullo en el NEJM que había una reducción significativa de la mortalidad en los pacientes tratados con apixabán comparados con los tratados con warfarina. Pero en el momento en que se excluyen los datos del centro chino en el que se detectó el fraude, esta conclusión vuela por la ventana.

Ahora mira la ficha técnica de apixabán. En la única indicación aprobada tras descubrirse el fraude, puedes leer que el tratamiento resultó en una tasa significativamente menor de mortalidad por cualquier causa en los tratados con apixabán, respaldada por los datos del centro chino. En otras palabras, la ficha técnica contiene una afirmación que la FDA sabe que está basada en un fraude.

Continúa.