En nuestro último post, la entradilla se nos fue de las manos y se extendió más allá de lo previsto, constituyendo un artículo en sí mismo. Como lo dicho, dicho está, te animamos -si no lo has hecho ya- a echarle un vistazo. Hoy, para evitar el peligro, vamos a sumergirnos de lleno en el cuore de la cuestión, que no es otro que descarnar el estudio CLEAR publicado el mes pasado en el NEJM. Vamos a ello…

Metodología Ensayo clínico doble ciego (no se describe el método de enmascaramiento) en el que 13.970 personas que no podían o no querían tomar estatinas debido a efectos adversos inaceptables, fueron aleatoriamente asignadas (no se describe el método de aleatorización) a un grupo tratado con ácido bempedoico (180 mg/día) o un placebo. Los criterios de inclusión y exclusión completos se encuentran en el material complementario que acompaña a la publicación. De los primeros, destacamos: varones y mujeres (no gestantes ni lactantes) ≥18 años; intolerancia a las estatinas declarada por el paciente debido a un efecto adverso que comenzó o se intensificó durante el tratamiento y que mejoró o se resolvió cuando se interrumpió la estatina, resultando en la incapacidad para tolerar: 2 o más estatinas a cualquier dosis o1 estatina a cualquier dosis, pero el paciente no está dispuesto a tomar una segunda estatina o su médico se lo desaconseja. Nota: se consideró que los pacientes que toleraban una dosis muy bajas de estatinas (p. ej. atorvastatina o simvastatina <10 mg/día) eran intolerantes a dicha dosis. Estos pacientes podían seguir tomándolas si ya las tomaban 4 semanas antes de iniciarse el estudio y eran bien toleradas; Un cLDL en ayunas ≥100 mg/dL en la quinta semana del estudio con un tratamiento optimizado y estable que puede incluir dosis muy bajas de estatinas, ezetimiba, niacina, resinas de intercambio iónico, fibratos y/o iPCSK9; Historial de alto riesgo cardiovascular o enfermedad cardiovascular establecida (se define). Ente los criterios de exclusión, citamos: hipertrigliceridemia en ayunas (>500 mg/dl); ERC (se define); HbA1c ≥10%; Hepatopatía (se define) y unos niveles de creatín quinasa >3 veces el límite superior de la normalidad.

La variable de resultado principal fue una compuesta por 4 eventos cardiovasculares graves (muerte de origen cardiovascular, IAM o ACV no mortales y revascularización coronaria). Las variables secundarias definidas como clave y jerarquizadas, incluyen las 3 primeras covariables de la principal; los IAM (mortales o no); la revascularización coronaria; los ACV isquémicos (mortales o no); la muerte de origen cardiovascular y la muerte por cualquier causa. Rodaje (run in) del estudio de 4 semanas. Mediana de seguimiento fue de 40,6 meses (42 meses previstos en el protocolo). Análisis por intención de tratar.

Resultados Los resultados de eficacia se recogen en la tabla 2 (ver a continuación) y los de seguridad, en la tabla 3 del original:

Con estos datos, el NNT para evitar 1 evento añadiendo ácido bempedoico al tratamiento en una población de las características de la investigada se necesita tratar a 64 pacientes, con IC95% (38 a 211)

Señalamos, en relación a los resultados, 2 cuestiones importantes: solo se aleatorizó al 63,5% de los pacientes cribados inicialmente y, de los excluidos, (el 36,5% restante) el 89% fue debido al no cumplimiento de los criterios de inclusión. Por otra parte, abandonaron prematuramente el estudio el 29,1% de los pacientes tratados con ácido bempedoico y el 31,7% de los tratados con placebo. En relación a la seguridad, las mialgias fueron similares en el grupo tratado con ácido bempedoico y placebo, si bien entre aquellos se dieron más casos de gota, colelitiasis y elevación de la creatinina sérica, el ácido úrico, o los enzimas hepáticos.

Conclusión de los autores Entre los pacientes intolerantes a las estatinas, el tratamiento con ácido bempedoico se asoció a un menor riesgo de eventos cardiovasculares graves (muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o revascularización coronaria).

Fuente de financiación Esperion Therapeutics

Comentario El IPT del ácido bempedoico lo define como un profármaco que requiere activación al unirse con el coenzima A mediante la acil-CoA sintetasa 1 de cadena muy larga (ACSVL1), convirtiéndose en el fármaco activo, el cual inhibe a la enzima adenosina trifosfato citrato liasa (ACL) una enzima que se encuentra antes que HMG-CoA reductasa en la síntesis del colesterol, como puede verse en la ilustración, por lo que su inhibición reduce el colesterol intracelular, lo que aumenta el número de receptores de cLDL en la superficie celular y disminuyéndose la concentración plasmática. Adicionalmente, también se suprime la síntesis hepática de ácidos grasos.

Su activación se produce en las células hepáticas y en menor proporción en las células renales, estando ausente en el tejido adiposo y en las células musculares, lo que minimiza su potencial efecto miotóxico. Los estudios pivotales del ácido bempedoico se agrupan bajo la denominación genérica CLEAR (1, 2, 3 y 4) y en ellos solo acreditó un efecto hipolipemiante moderado, lo que constituye una limitación en su posicionamiento terapéutico. El estudio incluido en este post investiga su impacto en variables de resultado clínicas y de ahí su indudable interés.

Actualmente está comercializado en España, sin financiación pública, solo (Nilemdo; Daiichi Sankyo) (ficha técnica; EPAR) o asociado a ezetimiba (Nustendi; ídem) (ficha técnica; EPAR). En estos documentos se detallan las indicaciones autorizadas y en el IPT, además, se define el concepto de intolerancia a las estatinas.

Sobre este concepto y su importancia se ha publicado una reciente revisión que incluye, a su vez, varias revisiones sistemáticas, con la siguiente conclusión: Las estatinas aumentan el riesgo de síntomas musculares (incluye dolor, calambres y debilidad) en su primer año de uso, del 14% (placebo) al 14,8%, valores que se igualan después de 1 año de tratamiento. Cuando los pacientes se quejan de síntomas musculares, sólo en 1 de cada 15 casos se debe a la estatina. Estas pueden aumentar los síntomas musculares con un aumento de la creatina quinasa 10 veces superior a lo normal en 1 de cada ~3000 pacientes en comparación con el placebo. Un meta análisis de finales de 2022, no incluido en la revisión, con datos de más de 4 millones de pacientes, llega a similares conclusiones.

Lo anterior reduce el potencial nicho al que iba dirigido el ácido bempedoico (pacientes intolerantes a las estatinas, según se define en los criterios de inclusión) a la mínima expresión. Pero como el ácido bempedoico presenta sus credenciales como nuevo hipolipemiante con un impacto sobre variables de resultado de interés clínico, vamos a ver el alcance de este ensayo clínico, que tiene varias limitaciones importantes:

1.- El protocolo se modificó 6 veces, con cambios en las variables primarias y secundarias tras la revisión de los resultados intermedios, lo que puede favorecer la intervención.

2.- El estudio adolece de problemas de validez externa, tal y como se apunta en el apartado de resultados y parte de una intolerancia a las estatinas que, como hemos comentado, es un evento marginal. A esto hay que sumarle el elevado porcentaje de pacientes reclutados y no aleatorizados (36,5%) y el abandono prematuro del estudio del 29,1% de los tratados con ácido bempedoico y el 31,7% de los tratados con placebo.

3.- El hecho de incluir pacientes en prevención 1ª y 2ª y permitirles tomar otros hipolipemiantes (incluido estatinas a bajas dosis) dificulta mucho la interpretación clínica de sus resultados. No ayuda a la credibilidad de estos que, en el análisis de subgrupos especificados, los resultados no sean estadísticamente significativos en prevención 2ª y sí en prevención 1ª o que lo sean entre los pacientes sin estatinas y no lo sean entre los que sí las tomaban, contraviniendo toda la evidencia que hay sobre la eficacia de estos hipolipemiantes.

En cualquier caso, los resultados, de una variable combinada con 4 subvariables son discretos: con una reducción del 13% en términos relativos (1,6% en términos absolutos y un NNT de 63, con un amplio margen de confianza, tras 3,5 años de tratamiento aproximadamente) y sin que se registre impacto alguno sobre la mortalidad por cualquier causa, ni la de origen cardiovascular. Por todo lo anterior, creemos que la conclusión del estudio -al margen del triunfalismo oficial– debe pivotar sobre una reducción estadísticamente significativa a expensas, fundamentalmente, de la reducción de los eventos cardiovasculares.

Sea como fuere, los resultados son desechados por los revisores de Dynamed, quienes concluyen su análisis del CLEAR con la siguiente frase: A change in practice involving bempedoic acid as a statin alternative is not justified based on this trial alone.

El editorial que acompaña el estudio viene a concluir lo mismo, aunque expresándolo en otros términos: It is premature, however, to consider bempedoic acid as an alternative to statins. Given the overwhelming evidence of the vascular benefits of statins, clinicians should continue their efforts to prescribe them at the maximum tolerated doses for appropriate patients, including those who may have discontinued statins because of presumed side effects. Although bempedoic acid also reduces the LDL cholesterol level in patients taking statins, the clinical benefits of bempedoic acid added to standard statin therapy are unknown.

Un segundo editorial remacha esta idea afirmando: (…) determining whether bempedoic acid is preferable to statins would require a direct-comparison trial, which is unlikely to be realized with patients who are able to receive statins, given that it would be unethical to withhold statin treatment from them.

Lo que está claro es que nada está claro, dicen que dijo Ortega y Gasset y tras ver los resultados del CLEAR y su intrincado diseño solo nos queda seguir esperando…