La doble antiagregación fue abordada anteriormente en este blog como consecuencia de la publicación en el European Heart Journal de un macroestudio observacional cuyos resultados -en términos de seguridad y eficacia- nos llevaron a afirmar en el habitual Comentario que no podíamos recomendar alegremente la interrupción de la doble antiagregación en dichos pacientes transcurridos 12 meses del caso índice, tal y como recomiendan las guías. En los últimos días se han publicado -como los lectores de Hemos leído saben- 3 estudios que dan luz sobre la eterna polémica de cuánto debe durar la doble antiagregación plaquetaria. En aras de sacar provecho de las nuevas evidencias, los hemos glosado y hemos tratado de ordenar un montón de ideas interesantes que se desprenden de sus resultados y que ahora, queremos compartir contigo. Son éstas…

Dual-antiplatelet treatment beyond 1 year after drug-eluting stent implantation (ARTIC-Interruption)

Metodología: ensayo clínico abierto, extensión -prevista en el protocolo- del ARTICT-Monitoring Trial (n=2.440) que tuvo como objetivo evaluar si es beneficioso prolongar la doble antiagregación más de 1 años tras la implantación de un stent coronario. Para ello, los participantes de dicho estudio que no tenían criterios que contraindicaran el tratamiento antiagregante (n=1.259) fueron aleatoriamente asignados a una rama en la que se interrumpió la doble antiagregación (AAS) o se continuó durante 6-18 meses (AAS + tienopiridina). La variable de resultado principal fue una combinada de muerte, IAM, trombosis del stent, ACV o revascularización urgente. Mediana de seguimiento de 17 meses. Análisis por intención de tratar.

Resultados: se registró algún episodio de la variable de resultado combinada en el 4% de los pacientes que interrumpieron la doble antiagregación y el 4% de los que la continuaron (HR:1,17; IC95% 0,68-2,03; p=0,58). Se registraron más hemorragias graves en éste grupo que en aquél (1% vs <0,5%; HR:0,15; IC95% 0,02-1,20; p=0,073).

Conclusión de los autores: nuestros resultados sugieren que, prolongar la doble antiagregación más de 1 año -tras implantar un stent liberador de fármacos- cuando no se registró ningún evento durante dicho período, no supuso un beneficio aparente, pero sí un daño. No se pueden extraer conclusiones para los pacientes de alto riesgo que no se incluyeron. La consistencia de los resultados de todos los ensayos clínicos sugiere la necesidad de reevaluar las recomendaciones de las guías sobre doble antiagregación tras la implantación de un stent hacia una menor duración del tratamiento.

Fuente de financiación: Allies in Cardiovascular Trials Initiative and Organized Networks (ACTION Study Group), Fondation de France, Sanofi-Aventis, Cordis, Medtronic, Boston Scientific y Fondation SGAM.

Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents (DAPT Study)

Metodología: ensayo clínico, doble ciego, en el que 9.961 pacientes a los que se le había implantado un stent liberador de fármacos, tras 12 meses con doble antiagregación (clopidogrel o prasugrel + AAS) fueron aleatoriamente asignados a un grupo que la continuó durante 18 meses más (n=5.020) u otro en el que la tienopiridina fue sustituida por un placebo (n=4.941). La variable de resultado principal fue una combinada por estenosis del stent y episodios cardio o cerebrovascualres graves (muerte, IAM o ACV) registrados entre los 12 y 30 meses de tratamiento. La variable de seguridad fueron las hemorragias moderadas o graves.

Resultados: continuar la doble antiagregación, frente a suspenderla, redujo las trombosis de stent (0,4% vs 1,4% HR: 0,29; IC95% 0,17-0,48; p<0,001) y los episodios cardio y cerebrovasculares (4,3% vs 5,9%; HR: 0,71; IC95% 0,59-0,85; p<0,001). No obstante lo anterior, se aumentaron las hemorragias según criterios GUSTO (2,5% vs 1,6%; p<0,001) y hubo un inesperado aumento de la mortalidad por cualquier causa (2,0% vs 1,6%; p=0,001) a expensas de las muertes de origen no cardiovascular (1,0% vs 0,5%; HR: 2,23; IC95% 1,32-3,78; p=0,02). Por último, se registró un aumento del riesgo de trombosis del stent en los 3 meses siguientes a la suspensión del tienopiridina en ambos grupos de tratamiento.

Conclusión de los autores: tras la implantación de un stent liberador de fármacos, la prolongación de la doble antiagregación más de 1 año -en comparación con la antiagregación con AAS solo- redujo de forma significativa el riesgo de trombosis del stent y de sufrir un episodio cardio y cerebrovascular, pero se asoció a un incremento del riesgo de sufrir una hemorragia.

Fuente de financiación: Abbot, Boston Scientific, Cordis, Medtronic, Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership, Eli Lilly y Daiichi Sankyo.

Extended duration dual antiplatelet therapy and mortality

Metodología: revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados que tuvo como objetivo evaluar el efecto de la prolongación de la doble antiagregación sobre la mortalidad en los estudios sobre duración del tratamiento en varias patologías cardiovasculares. La variable de resultado principal fueron las hazard ratios obtenidas al comparar las tasas de muerte por cualquier causa, muerte de origen cardiovascular y muerte de origen no cardiovascular.

Resultados: se identificaron 14 estudios (incluido el DAPT) con diferentes duraciones de la doble antiagregación y un total de 69.644 participantes. En comparación con administrar AAS sola o una duración corta (≤6 meses) de la doble antiagregación, la continuación de ésta no se asoció con una diferencia significativa de la mortalidad por cualquier causa (HR:1,05; IC95% 0,96-1,19; p=0,33). Igualmente ocurrió con la mortalidad de origen (o no) cardiovascular.

Conclusión de los autores: la prolongación de la doble antiagregación no se asoció con una diferencia del riesgo de mortalidad de origen cardiovascular , de origen no cardiovascular o de mortalidad por cualquier causa en comparación con la administración de AAS solo o una duración corta de aquélla.

Fuente de financiación: ninguna.

Comentario: los lectores del primer estudio habrán sacado unas conclusiones. Los del segundo, posiblemente otras. Y los del tercero, que no hayan leído los anteriores, quizás ninguna. Por ello y con el riesgo que tiene hacer entradas largas y complicadas (que nosotros, como lectores odiamos) hemos decidido incluir en esta chuleta toda la evidencia de reciente publicación para intentar sacar provecho para la práctica clínica diaria.

Por ello nos hemos apoyado en los artículos que comentan los estudios (1, 2, 3) cuya lectura nos ha permitido sacar unas conclusiones que sometemos a tu escrutinio:

1.- Los resultados de estos estudios requieren un análisis riguroso que puede acabar modificando las recomendaciones actuales sobre la doble antiagregación tras la implantación de un stent. En este sentido la FDA ha advertido que, en tanto se realiza la evaluación de los nuevos datos, no se debe modificar la práctica clínica, recogida en guías como la del NICE a la que dedicamos un post en Sala de lectura que tiene ahora más vigencia que nunca.

2.- El estudio ARTIC-Interruption excluyó a los pacientes de mayor riesgo (ICP por SCACEST, uso planificado de inhibidores de la glicoproteína IIb/IIa, tratamiento con ACO o diátesis hemorrágica) por lo que sus resultados no son aplicables a ellos. Sin embargo, proporciona una evidencia sólida para no prolongar la doble antiagregación más de 1 año en pacientes que no hayan sufrido un evento durante este período.

3.- Por su parte, el estudio DAPT pone sobre la mesa la posibilidad de prolongar la doble antiagregación más allá de dicho período (cuando los resultados de estudios previos indicaban la idoneidad de todo lo contrario, es decir, reducirla a 3-6 meses) por lo que podría establecerse un período de tratamiento obligado y otro añadido, en el que habría de tenerse en cuenta el coeficiente beneficio/daño del mismo.

4.- Todo parece indicar que de la prolongación se beneficiarían especialmente los pacientes de mayor riesgo de sufrir una trombosis del stent o un IAM y con bajo riesgo de hemorragia. En este orden de cosas no podemos olvidar que el estudio DAPT incluyó sólo pacientes con buena adherencia al tratamiento que no habían sufrido durante el primer año un episodio cardio o cerebrovascular  o una hemorragia graves.

5.- El exceso de mortalidad registrado en el DAPT pudo deberse a un problema de comparabilidad de los grupos de tratamiento (en concreto, relacionado con el cáncer) antes que a problemas derivados del tratamiento, pero no podemos olvidar que si prolongar la doble antiagregación puede ser beneficioso para determinados pacientes, también puede ser perjudicial para otros.

6.- Se impone una rigurosa individualización del tratamiento antiagregante tras la implantación de un stent teniendo en cuenta diversos factores que pueden orientarnos hacia una doble antiagregación más o menos prolongada. El siguiente cuadro es orientativo de por dónde pueden ir las futuras recomendaciones:

7.- Las futuras recomendaciones no pueden olvidar la existencia de stents más modernos, como los dispositivos bioabsorbibles, fármacos más potentes (ticagrelor) el impacto en los resultados de factores genéticos (clopidogrel) y otras opciones terapéuticas que ya se han planteado (añadir NACO, como rivaroxabán).

8.- La decisión de prolongar o no la doble antiagregación debe realizarse tras reevaluar al paciente transcurrido el primer año de tratamiento, ya que cualquier episodio isquémico o hemorrágico puede modificar la decisión inicial.

Acabamos por hoy el que posiblemente sea el artículo más largo y complejo de los publicados hasta ahora en este blog. En él hemos tratado de resumir hasta más allá de lo recomendable, el denso contenido de 2 + 1 importantes estudios. Corresponde ahora a los expertos encajar todas las piezas e hilar recomendaciones que, a buen seguro, serán más completas y minuciosas de las existentes hasta ahora. Mientras esto ocurre, se impone -como siempre- la prudencia a la hora de tomar decisiones en la que, a nuestro juicio, deberían participar -además del paciente- todos los especialistas implicados, con especial mención a los médicos de familia, quienes no deben quedar al margen (por acción u omisión) del proceso. A uno de esos médicos de familia, nuestro compañero y amigo Rafa Bravo dedicamos, por méritos propios (algunos a su pesar) este post.