(NEJM) Dapagliflozina en pacientes con ICC y FE conservada o levemente disminuida. Estudio DELIVER.

Como recordarás, hace ahora 1 año, el NEJM publicó el EMPEROR Preserved, ensayo clínico que tuvo como objetivo evaluar el efecto de la empagliflozina sobre variables relevantes en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICC FEc) a cuyo contenido dedicamos esta entrada. Ahora, es el turno de la dapagliflozina, segundo inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) que se investiga en este tipo de pacientes, en un estudio -denominado para la ocasión DELIVER (que tiene sus antecedentes en el DAPA-HF) que también glosamos en su momento.

Con esta entradilla, creemos que queda completo el árbol genealógico del estudio que va a protagonizar hoy nuestro habitual deconstrucción y cuyo objetivo ha sido contrastar la hipótesis de que la dapagliflozina reduce el riesgo de empeoramiento de la ICC o la muerte cardiovascular en pacientes con una fracción de eyección conservada o ligeramente reducida.

Metodología Ensayo clínico doble ciego (no se especifica el método de enmascaramiento) en el que 6.263 pacientes con ICC FEc (con DM2 o no) son aleatoriamente asignados (no se especifica el método de aleatorización) a un grupo tratado con dapagliflozina 10 mg c/24h o un placebo, además del tratamiento habitual. Los criterios de inclusión más relevantes son: edad 40 años; ICC (NYHA II-IV) con FE >40%; porción N-terminal del propéptido natriurético tipo B (BNT-proBNP) ≥ 300 pg/mL (≥ 600 pg/mL en pacientes con fibrilación auricular/flúter). Como criterios de exclusión, destacamos: DM1; filtrado glomerular <25 ml/min/1.73 m2 (calculado con CKD-EPI); PS <95 mm Hg o ≥160 mm Hg; IMC >50; Información completa en el material complementario del estudio. La variable principal es una combinada de empeoramiento de la enfermedad (definido como ingreso hospitalario o visita a urgencias por esta causa) más muerte de origen cardiovascular. Mediana de seguimiento de 2,3 años. Análisis por intención de tratar.

Resultados Los resultados de este ensayo clínico quedan recogidos en la tabla 2 del original. Como puede comprobarse, son estadísticamente significativos en lo referente a la variable principal (HR: 0,82; IC95% 0,73-0,92) si bien los resultados de las subvariables que la componen no son coherentes, siendo estadísticamente significativos los referentes a los ingresos o las visitas a urgencias por ICC, agregadas, mientras que no lo son las visitas a urgencias consideradas individualmente ni la muerte de origen cardiovascular.

En cuanto a los ingresos hospitalarios -resultado, a nuestro juicio- más relevante de este estudio- el NNT es de 36 (IC95% 23 a 81).

De forma gráfica, estos resultados se pueden interpretar como sigue: de cada 100 pacientes con las características de los incluidos en este estudio, tratados con dapagliflozina durante una mediana de 2,3 años, serían ingresados 11 y no sufrirían el evento los 89 restantes. Por su parte, de cada 100 pacientes tratado con placebo en idénticas circunstancias, 13 serían ingresados y no sufrirían el evento los 87 restantes.

Los datos de seguridad quedan también recogidos en la tabla 2 y, de forma más completa, en el material complementario (tabla S7). No aportan ninguna novedad sobre lo que ya se conocía de este fármaco.

Conclusión de los autores La dapagliflozina redujo el riesgo combinado de empeoramiento de la enfermedad o de muerte cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca y una fracción de eyección conservada o ligeramente disminuida.

Fuente de financiación AstraZeneca

Comentario El editorial que acompaña al estudio nos recuerda que la mortalidad a un año vista de los pacientes con ICC y FE conservada oscila entre 20-29% por lo que, con estas cifras, huelga decir cuál es la prioridad en el abordaje de esta patología, sin querer quitar importancia a los ingresos hospitalarios, por la carga asistencial que suponen, el gasto social y sanitario que conllevan y, lo más importante, el sufrimiento que acarrean a los pacientes.

En este contexto, el DELIVER no pasará a la historia de la ICC FEc como el primer fármaco que demostró un impacto real en la mortalidad de origen cardiovascular (subvariable principal y variable secundaria) o la mortalidad por cualquier causa (variable secundaria) porque los resultados -simple y llanamente- no son estadísticamente significativos cuando se analizan por separado. Hacemos hincapié en este aspecto porque la redacción del original es tan torticera que puede dar lugar a equívocos. Así, en el apartado de resultados (pág. 3) se puede leer, textualmente: The incidence of the components of the primary outcome favored the dapagliflozin group both in the overall population and among those with a left ventricular ejection fraction of less than 60%, including worsening heart failure (hazard ratio in the overall population, 0.79; 95% CI, 0.69 to 0.91) and cardiovascular death (hazard ratio, 0.88; 95% CI, 0.74 to 1.05) as well as death from any cause (hazard ratio, 0.94; 95% CI, 0.83 to 1.07) lo que supone un mangazo evidencial de los autores: si los resultados no son estadísticamente significativos (y, desgraciadamente, no lo son en lo que a la mortalidad se refiere) no hay resultados. Ni favorecen a la dapagliflozina ni dejan de favorecerla porque, apelando a la esencia del contraste de hipótesis que subyace en todo ensayo clínico, no podemos excluir que los resultados sean fruto del azar.

Más explícitamente, en la discusión (pág. 7) se afirma que Each of the three components of this composite outcome was less common in the dapagliflozin group than in the placebo group. In addition, dapagliflozin resulted in fewer total worsening heart failure events and cardiovascular deaths and a lower symptom burden than placebo insistiendo en una retórica tendenciosa que no necesita más aclaración. Baste con un ejemplo a la inversa: en el grupo tratado con dapagliflozina se registraron 2 casos de cetosis diabéticas, por ninguno en el grupo placebo. Si esta diferencia no es estadísticamente significativa ¿Podemos afirmar que el resultado es contrario a los intereses de la dapagliflozina? Y si es así ¿Por qué no se recoge en la discusión con el mismo entusiasmo?

La respuesta a estos artificios, cuyo humo impide ver la relevancia de este estudio -que la tiene- la encontramos también en la discusión: The most recent guidelines of the American Heart Association, American College of Cardiology, and Heart Failure Society of America designated SGLT2 inhibitors as class IIA, level B, for the treatment of heart failure with a mildly reduced or preserved left ventricular ejection fraction. The results of the DELIVER trial may inform future guidelines and provide further guidance for their broader use in clinical practice. Ya sabemos de qué se trata: de maximizar el uso de la dapagliflozina en este tipo de pacientes y animar a las guías a hacer lo propio.

Más allá de este juego -sobre el que el editorialista pasa de puntillas– encontramos un ensayo clínico bien planteado y ejecutado (ojo a los criterios de inclusión/exclusión, que se presentan como laxos, pero dejan fuera a una buena parte de los potenciales destinatarios del tratamiento investigado, del que queremos destacar los siguientes aspectos:

  • El retrato robot de paciente que intervino en el DELIVER tiene 71 años, es blanco (71%) europeo o saudí (48%) tiene una ICC con NYHA II (74%) una FEVI media del 54% (el 34% 49%) no diabético (55%) hipertenso (88%) y con un filtrado glomerular de 61 ml/min/1,73 m2.
  • Como hemos apuntado con anterioridad, los exigentes criterios de inclusión y exclusión hicieron que de los 10.418 pacientes reclutados solo fueran aleatorizados 6.263 (60%) lo que impacta sobre la validez externa de los resultados.
  • El principal motivo de exclusión del estudio fue el valor de corte del BNT-proBNP lo que habrá de ser tenido en cuenta por los clínicos a la hora de plantearse el uso de la dapagliflozina en el paciente individual.
  • Los resultados del estudio son positivos y muestran un impacto favorable de añadir la dapagliflozina al tratamiento habitual de los pacientes con IC FEc que se traduce en un NNT de 33 en la variable principal (IC95% 20 a 82) debido, fundamentalmente, a la subvariable referida a los ingresos hospitalarios y las visitas a urgencias (estadísticamente significativas, cuando se analiza por separado) y no a la mortalidad cardiovascular, como ya se ha dicho.
  • En el análisis de los resultados no pasan desapercibidos 2 cuestiones: se reclutaron pacientes con una FE 40% aunque tuvieran un historial previo con valores de FE<40% y que los pacientes con una FE  60% representaron solo el 29,7% del total. Esto ha podido magnificar los resultados y cae en la esfera de la eterna disputa sobre la definición de la enfermedad.
  • No obstante lo anterior, en el análisis de subgrupos (preespecificado, con carácter exploratorio) no se observan discrepancias en los resultados por este motivo, pero sí en otras características de los pacientes (raza, IMC, BNT-proBNP, función renal). Todo lo anterior apunta a un gradiente de utilidad según el cual, los pacientes que más se pueden beneficiar de añadir la dapagliflozina al tratamiento habitual de la ICC FEc son los más deteriorados.

Tres días después de la publicación del estudio y en un alarde de eficacia, The Lancet nos sorprendió con un meta-análisis -financiado por Boeringuer Ingelheim– de sus resultados y los del EMPEROR-Reduced cuyos resultados son, en palabras de los autores, los siguientes: The effects of empagliflozin and dapagliflozin on hospitalisations for heart failure were consistent in the two independent trials and suggest that these agents also improve renal outcomes and reduce all-cause and cardiovascular death in patients with HFrEF. Y todo ello a pesar de que ninguno de los estudios ha mostrado por separado impacto alguno sobre la mortalidad, ni fueron diseñados específicamente para investigar la eficacia de los iSGLT2 sobre la función renal en este tipo de pacientes. Pero así se escribe, hoy día, la historia.

Por último, se ha publicado en Circulation un análisis del DELIVER en pacientes con fragilidad cuya conclusión es que In DELIVER, frailty was common and associated with worse outcomes. The benefit of dapagliflozin was consistent across the range of frailty studied. The improvement in health-related quality of life with dapagliflozin occurred early and was greater in patients with greater frailty. Apuntamos en el margen que la calidad de vida -medida con el KCCQ– se analizó como variable secundaria en el DELIVER (carácter exploratorio) y que, además, no fue estadísticamente significativa (HR: 1,11; IC95% 1,03 a 1,21).

Dicen que fue Gregorio Marañón quien dijo aquello de que La rapidez, que es una virtud, engendra un vicio, que es la prisa. Mucha prisa parece que llevan los patrocinadores de estos estudios en convertir a los iSGLT2 en piedra angular del tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca. Lástima que esta prisa -como siempre, medicalizadora– puede hacer que nos olvidemos otras cosas tan o más importantes para su devenir…

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