A finales de 2019 el European Heart Journal  publicó el estudio Hygia cuyas conclusiones Routine ingestion by hypertensive patients of ≥1 prescribed BP-lowering medications at bedtime, as opposed to upon waking, results in improved ABP control (significantly enhanced decrease in asleep BP and increased sleep-time relative BP decline, i.e. BP dipping) and, most importantly, markedly diminished occurrence of major CVD events tuvieron un amplio eco: el NIHR le dedicó un resumen estructurado comentado (REC) y también se fijó en sus resultados el NEJM Journal Watch, con un generoso comentario que bendecía los resultados: This large trial provides convincing evidence that hypertensive patients will have better CV outcomes if they take their medications at bedtime.

En realidad todos (1, 2, 3) dimos por buenos los resultados del proyecto Hygia cuando, un duro editorial publicado en el Journal of Blood Pressure ha agitado los cimientos de la investigación cuestionando aspectos de forma y de fondo. Hemos traducido/adaptado el artículo para que conozcas, de primera mano, su contenido:

«Debido a que estaban intrigados por los resultados, muchos colegas y periodistas nos han hecho llegar el artículo El tratamiento antihipertensivo a la hora de acostarse mejora la reducción del riesgo cardiovascular: el estudio de cronoterapia Hygia que fue publicado en el European Heart Journal. La publicación y el editorial acompañante han recibido mucha atención en Europa, Reino Unido y EE. UU. Aunque hay varios aspectos del estudio que nos preocupan.

En primer lugar, nos resulta extraño que un gran ensayo clínico aleatorizado (ECA) con 19.084 pacientes inscritos realizado en Europa durante varios años haya pasado desapercibido, con muy pocos informes al respecto en reuniones o publicaciones preliminares. Para nuestra sorpresa, el estudio antes citado incluyó esencialmente los mismos datos que otra de 2018 en la misma revista, nuevamente acompañada de un editorial. Mientras que en el documento actual los autores afirmaron en el resumen: En este ensayo de punto final prospectivo, multicéntrico y controlado, se asignaron 19.084 pacientes hipertensos (1: 1)«, en el documento anterior, de 2018, declararon: Evaluamos prospectivamente a 18.078 pacientes ambulatorios cuya presión arterial oscila entre valores normales e hipertensión«.

Sin embargo, al leer el documento de 2018, incluida la Tabla S1, es evidente que era un informe preliminar del estudio final. En el artículo actual nos sorprendió la falta de material complementario que muestre más detalles del protocolo y del análisis de datos, incluida la evaluación de las variables de resultado utilizando un diseño prospectivo aleatorizado, ciego y abierto (PROBE). La lectura del protocolo nos sugirió que no se había realizado de forma adecuada un ECA.

El protocolo de estudio publicado en 2008 en ClinicalTrials.gov previó el reclutamiento de 5.000 pacientes. El reclutamiento real comenzó en 2007 y, sin una justificación evidente, el número de participantes aumentó a 15.000 en 2014 y 18.000 en 2016. Este notable aumento es llamativo, ya que según el protocolo publicado habrían sido suficientes 10,700 personas para detectar una reducción de la morbimortalidad >20% tras una mediana de seguimiento de 5 años. Cabe destacar que la variable de resultado principal incluyó 15 ítems. La aleatorización descrita es un proceso poco claro. La base de datos aparece a modo de resumen de la de varios estudios más pequeños ya completados y publicados, como el estudio MAPEC que, con un protocolo idéntico, incluyó a 2.156 pacientes hipertensos. Además, no hay evidencia de que se hayan implementado las estrictas reglas que se aplican a los ECA, no se explica cómo se hizo el seguimiento de la realización del estudio y no hay documentación de la adscripción del comité de adjudicación de eventos o de la auditoría por parte de investigadores independientes. Por ejemplo, no está claro cómo se evaluaron y trataron los posibles eventos adversos que ocurrieron durante la noche.

Estamos muy preocupados por todo lo anterior. Por ello, contactamos con algunos líderes de opinión en EE. UU. y algunos países europeos para recopilar su opinión sobre el estudio. Las respuestas recibidas en noviembre de 2019 fueron impactantes y se enviaron al director del European Heart Journal, quien las remitió al comité de ética de la revista.

Al evaluar las características de los paciente y sus cambios durante el seguimiento, surgieron múltiples problemas, aunque va más allá del propósito de este documento realizar un discusión detallada cuestionando la plausibilidad de los datos del estudio desde un punto de vista clínico.

De acuerdo con el protocolo inicial los autores incluyeron 20 centros para realizar el estudio, que aumentaron a 40 centros y 292 médicos para realizar 48 horas anuales de mediciones ambulatorias de la presión arterial (MAPA) en 19.000 pacientes. En este contexto, solo 607 pacientes abandonaron debido a mediciones inapropiadas de 48 h lo que parece imposible teniendo en cuenta las dificultades que entrañan este tipo de dispositivos. Además, desde un punto de vista metodológico, uno de nuestros colegas realizó una evaluación técnica del proyecto HYGIA. Las MAPA se realizaron con instrumentos Spacelabs que apenas duran 48 h incluso con baterías recargables. Realizar mediciones de 48 h en más de 19.000 pacientes al año daría como resultado un enorme consumo de batería. En total, el estudio HYGIA debería haber producido más de 150.000 mediciones de PA con una tasa de error <10%, que no podemos lograr en el uso clínico, ni siquiera con los dispositivos Spacelabs. Otro punto importante es la consolidación de datos. La solución ofrecida por Spacelabs no parece adecuada para manejar un conjunto de datos tan grande.

El impacto de un artículo publicado en el European Heart Journal es grande. Los periodistas de buena fe continuarán escribiendo sobre el estudio y los pacientes pueden comenzar a seguir un consejo inadecuado: tomar algunos de sus medicamentos para reducir la presión sanguínea a la hora de acostarse. Nuestra opinión es que esto no está documentado y puede ser peligroso para muchos pacientes que experimentan una PA muy baja durante la noche. La disminución excesiva de la PA durante la noche se ha asociado a un mayor riesgo de isquemia en pacientes con enfermedad coronaria y de infartos cerebrales silentes. Estos riesgos son especialmente elevados en ancianos.

Además, se ha demostrado usando el Sistema de monitorización de eventos por medicamentos (MEMS) que la adherencia a los medicamentos es significativamente menor cuando se toman por la noche.

Consideramos la situación muy grave. Como directores de revistas respaldadas por la Sociedad Europea de Hipertensión y/o miembros actuales o anteriores de comités de guías de hipertensión en Europa o EE. UU. nos sentimos en la obligación de enviar este mensaje:

Los datos procedentes del proyecto HYGIA deben interpretarse con mucha precaución. En nuestra opinión, no hay una evidencia sólida de que los medicamentos antihipertensivos se deben dosificar de forma rutinaria a la hora de acostarse, a menos que haya una indicación específica para ello, respaldada por evidencia.»

Comentario La Cronofarmacología es una rama de la Farmacología que estudia la actividad de los fármacos en función de los ritmos biológicos (por ejemplo, los circadianos) y cuyos postulados fascinan a no pocos clínicos. Quizás esto explique, al menos en parte, el enorme impacto del proyecto Hygia en una cuestión (cuál es el momento idóneo del día para administrar los antihipertensivos) que lleva décadas en discusión. Pero podemos sustituir los antihipertensivos por hipolipemiantes o antiulcerosos -por ejemplo- y continuar la pendencia ad libitum.

Con la publicación de estudio Hygia parecía que la cuestión, al menos referida a los antihipertensivos, quedaba finalmente dilucidada cuando un editorial, tras cuyas líneas se parapetan varios popes del pantanoso mundo de la hipertensión ha roto, de momento, el hechizo. La pregunta que surge inmediatamente es ¿y ahora qué? Ahora, no queda más remedio que aclarar la cuestión y ver si la batería de argumentos dirigida a la línea de flotación del estudio es una salva de artillería o hunde para siempre sus conclusiones. Mientras ello ocurre, lamentablemente, volvemos al casillero de salida.

Dicen que fue Shakespeare quien dijo aquello de Vale más ser completamente engañado que desengañado. Quizás por ello el post de hoy nos deje un regusto tan amargo…