Continuamos hoy con la segunda y última de las entregas de Jesús F. Sierra sobre la actualización de 2019 de la guía de dislipemias de la ESC/EAS. En la primera parte se abordó la cifra objetivo en pacientes de bajo riesgo. En esta se analiza la justificación científica de las recomendaciones en pacientes de riesgo moderado, alto y muy alto.

Un tema complejo en el que, si te interesa, te recomendamos hacer el circuito evidencial sobre la utilidad de los hipolipemiantes. En lo que respecta a esta guía y sus controvertidas (y medicalizadoras) recomendaciones, la cosa queda como sigue…

Prevención en pacientes de riesgo moderado (objetivo: <100 mg/dL)   La referencia para proponer un objetivo de reducción de cLDL de 100 mg/dL es la número 34, un meta-análisis publicado en Lancet en 2010. La primera sorpresa nos la llevamos al leer la conclusión del resumen (accesible a cualquier lector): «No hay evidencia de ningún umbral dentro del rango de colesterol estudiado, lo que sugiere que la reducción del cLDL en 2–3 mmol/L reduciría el riesgo en un 40-50%». Esta afirmación no deja de ser llamativa porque en ninguno de los estudios incluidos en el meta-análisis se logró tal reducción.

Y en cuanto a la aplicabilidad de este meta-análisis a la población de riesgo moderado, si revisamos las características de la población incluida en los estudios meta-analizados podemos ver que en su mayor parte (52%) son pacientes en prevención secundaria.

En definitiva, se propone un objetivo de reducción para una población utilizando una referencia que plantea explicítamente la imposibilidad de establecer un umbral y que no la representa de forma adecuada. Por tanto, si te planteas usar esta guía, debes ser prudente, pues la revisión bibliográfica que la respalda no garantiza que las recomendaciones sean aplicables a tus pacientes, ni el soporte científico de las cifras objetivo propuestas.

Prevención en pacientes de riesgo alto (objetivo: <70 mg/dL) Sin entrar a valorar si las características de los pacientes consideradas son suficientes para definir un alto riesgo ¿Está justificado plantear una reducción <70 mg/dL? En esta ocasión, las referencias que debemos analizar son la 34 y 35. La primera ya la hemos comentado y, como hemos visto más arriba, concluye que no pueden establecerse umbrales de cLDL. La segunda es otro meta-análisis del Lancet, este de 2015, cuyo título ya nos da una información muy útil: “Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials”. Se trata de un meta-análisis que tiene por objetivo analizar posibles diferencias en eficacia y/o seguridad de las estatinas entre hombres y mujeres (The purpose of the present meta-analysis is to provide a more detailed assessment of the effects of statin therapy on particular vascular and non-vascular outcomes in men and women in the settings of both primary and secondary prevention) y que, en consonancia con lo anterior concluye que In men and women at an equivalent risk of cardiovascular disease, statin therapy is of similar effectiveness for the prevention of major vascular events. Y… ni rastro de un objetivo de <70 mg/dL.

En resumen, para establecer el objetivo de <70 mg/dL de cLDL en alto riesgo se usan 2 referencias:
– Una que concluye que no puede establecerse umbral de cLDL.
– Otra que concluye que las estatinas son tan eficaces y seguras en hombres como en mujeres.

¿Dónde fue la Ciencia?

Prevención en pacientes de muy alto riesgo (objetivo: <55 mg/dL)

Sin hipercolesterolemia familiar: La justificación de este objetivo son las citas 34, 35 y 36, comentadas más arriba.

34.- Meta-análisis del Lancet de 2010 que concluye que no es posible establecer un umbral de reducción de cLDL añadiendo un detalle importante que debería interpretarse como hipótesis: reducir 2-3 mmol/L reduciría (ojo al condicional) el riesgo de evento un 40-50%. Y decimos esto porque un análisis de los ensayos clínicos meta-analizados permite comprobar que en el 76% de los pacientes se logró una reducción media de 1,07 mmol/L, mientras que en el otro 24% la reducción fue aún menor: 0,5 mmol/L. Te estarás preguntando qué cifras se lograron. Aquí las tienes:

En el 76% de la población: basal: 140 mg/dL. Final: 103 mg/dL. Y en el 24% restante, basal: 98 mg/dL. Final: 78 mg/dL.

Los resultados no avalan ni la reducción de los 2-3 mmol/L de la conclusión ni el 55 mg/dL de la cifra objetivo. Es solo una extrapolación teórica de los resultados de los estudios que ni en las condiciones ideales de un ensayo clínico se consigue. O utilizando la jerga de los evaluadores: un mangazo evidencial.

35.- Meta-análisis del Lancet de 2015. Comentado en el punto anterior, tiene por objetivo analizar posibles diferencias en eficacia y/o seguridad de las estatinas entre hombres y mujeres. Ni rastro de un objetivo de <55 mg/dL.

36.-Meta-análisis del Lancet de 2012. Concluye que en pacientes con un riesgo de sufrir un evento CV a los 5 años <10% por cada 1.000 pacientes en los que reduzcamos 1 mmol/L el cLDL se evitan 11 eventos. En la población de muy alto riesgo (>20% de riesgo de evento a los 5 años) la reducción de la morbimortalidad es de mayor magnitud: por cada 1.000 pacientes en los que reduzcamos 1 mmol/L el cLDL reduciremos 16-32 eventos.

No obstante, es importante hacer varias consideraciones:

• Se trata de una estimación producto de un modelo matemático que atribuye un comportamiento casi lineal a la relación c-LDL/morbimortalidad CV, con una reducción del RR de eventos aproximada de un 20% por cada 1 mmol/L de reducción de cLDL.
• De ser cierto y reproducible, este modelo debería, por ejemplo, poder predecir la diferencia de eficacia entre 2 dosis de una estatina. En el caso de la atorvastatina de 10 mg vs 80 mg la diferencia en la bajada del cLDL es de 0,5 mmol/L por lo que cabría esperar una reducción de los eventos en términos relativos del 10%. En cambio se obtiene una reducción >20%(estudio TNT). Algo similar ocurre en el estudio SEARCH que comparó la simvastatina 80 mg vs 20 mg con una diferencia de cLDL entre 0,5 y 0,3 mmol/L pero ¿sin diferencias en eventos? La relación cLDL/reducción de eventos no cuadra.

Resultados de reducción de cLDL y morbimortalidad CV del estudio TNT.

Resultados de eficacia del estudio SEARCH. La comparación Simvastatina 80 mg vs 20 mg no encontró diferencias en morbimortalidad CV (HR 0,94; IC95% 0,88 a 1,01; p=0,1).

• Se trata de un modelo pensado para las estatinas que trata de justificar que el cLDL es una variable subrogada de la morbimortalidad CV de las estatinas. Pero, como acabamos de ver, no guarda linealidad dentro de las propias estatinas, lo que introduce una duda sobre la verdadera utilidad del cLDL como variable subrogada. Por otra parte, no se cumple en otras familias farmacológicas como los iPCSK9, como ha quedado demostrado en los estudios FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES en los que se alcanzaron reducciones de cLDL en el rango de 1,2-1,5 mmol/L esperándose -según el modelo- reducciones relativas del riesgo CV de más del 30% que se quedaron por debajo del 15%. Para completar el círculo tenemos el caso del evacetrapib (estudio ACCELERATE) con un efecto nulo sobre morbimortalidad CV (HR 1,01; IC95% 0,91 a 1,11) a pesar de producir una reducción de cLDL cercana a 0,8 mmol/L (30 mg/dL).
• El valor objetivo propuesto (55 mg/dL) obligaría a usar iPCSK9 en un número considerable de casos (siempre que el cLDL >220 mg/dL). Ni evolocumab ni alirocumab poseen estudios de reducción de morbimortalidad CV en prevención primaria. Y no parecen ser contextos comparables como se vio con el bococizumab en los estudios SPIRE-1 (prevención 1ª HR 0,99; IC95 0,80 a 1,22) y SPIRE-2 (prevención 2ª HR 0,79; IC95% 0,65 a 0,97). De hecho, el meta-análisis de Silverman de2016 diferencia claramente una relación de eficacia para prevención primaria y secundaria, con una muy débil relación entre reducción cLDL y reducción de morbimortalidad CV en el caso de la prevención primaria.

Tal vez por todo esto, y asumiendo un contexto de muy alto riesgo, hay guías como la actualización de 2019 de la ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease, que habla sencillamente de reducir el cLDL un 50% o de usar estatinas en dosis intensiva a partir de un cLDL >190 mg/dL, sin hacer valoración del RCV.

¿cLDL <55 mg/dL en prevención 1ª de muy alto riesgo? Tan injustificado científicamente como en el resto de contextos revisados.