La seguridad y eficacia del ácido acetilsalicílico (AAS) en prevención primaria cardiovascular es de esos temas Guadiana que, periódicamente, reaparecen en el horizonte farmacoterapéutico. Abordamos este asunto en un -ya lejano- 2009 al reseñar una revisión sistemática publicada en el BMJ cuya conclusión no animaba al uso rutinario, con dicho fin, del AAS en pacientes diabéticos.

Más adelante, en 2014, nos hicimos eco de las noticias que llegaban de la FDA, que recomendó no utilizarlo, despachando el asunto con dos contundentes frases: The FDA has reviewed the available data and does not believe the evidence supports the general use of aspirin for primary prevention of a heart attack or stroke.  In fact, there are serious risks associated with the use of aspirin, including increased risk of bleeding in the stomach and brain, in situations where the benefit of aspirin for primary prevention has not been established.

De forma paraleja, en este blog hemos hablado de otras cosas relacionadas con el AAS, como que los efectos adversos gastrointestinales se asocian de forma más consistente a la dosis antes que con la duración del tratamiento, lo que recogen los criterios STOPP START y esta magnífica infografía deja meridianamente claro.

Y así llegamos a 2018, año en el que como ya sabrás se han publicado los estudios ASCEND (población diabética) ARRIVE (no diabéticos ≥55 años) y ASPREE (ancianos) cuyos resultados han sido muy comentados. Dedicaremos por ello el post de hoy a hacer una breve reseña de estos ensayos clínicos y veremos cómo afectan a lo que ya sabíamos de este polémico tema…

Estudio ASCEND (Ver vídeo resumen) ensayo clínico, doble ciego, en el que los participantes (n=15.480; diabéticos; 63 años; sin antecedentes de enfermedad cardiovascular) fueron aleatoriamente asignados a un grupo tratado con 100 mg/día de AAS o placebo. La variable principal de eficacia fue un primer evento cardiovascular grave (IAM, ACV o AIT no mortales, muerte de origen cardiovascular, excluyendo las hemorragias intracraneales). La variable principal de seguridad fue un primer evento hemorrágico grave. Seguimiento medio de 7,4 años. Análisis por intención de tratar. Financiado por la British Heart Foundation y otros. Los resultados del estudio son los siguientes:

Lo que se traduce, utilizando esta calculadora, en un NNT=76 (IC95% 43 a 304) en términos de eficacia y un NNH=113 (IC95% 68 a 321) en términos de seguridad.

Los autores concluyeron que, en personas diabéticas sin enfermedad cardiovascular previa el AAS previno eventos vasculares y provocó hemorragias graves, por lo que el beneficio quedó neutralizado.

Estudio ARRIVE Ensayo clínico, doble ciego, en el que los participantes (n=12.546; ≥55 años los varones y ≥60 las mujeres; con un riesgo cardiovascular medio) fueron aleatoriamente asignados a un grupo tratado con 100 mg/día de AAS o placebo. La variable principal de eficacia fue una compuesta de IAM, angina inestable, ACV o AIT no mortales y muerte de origen cardiovascular. Las variables de seguridad fueron los eventos hemorrágicos. Seguimiento medio de 60 meses. Análisis por intención de tratar. Financiado por Bayer. Los resultados de eficacia se recogen en la tabla:

Los autores concluyeron que la tasa de eventos fue muy inferior a la esperada, lo que probablemente fue fruto de las actuales estrategias para abordar el riesgo cardiovascular, haciendo el estudio más propio de una población de bajo riesgo. El papel del AAS en la prevención primaria en población de riesgo intermedio podría, por tanto, no verse reflejado en este estudio. Por otra parte los resultados fueron consistentes con los observados en los estudios previos con AAS en sujetos de bajo riesgo.

Estudio ASPREE Ensayo clínico, doble ciego, en el que  19.114 personas ≥70 años sin enfermedad cardiovascular previa, demencia o discapacidad fueron asignadas de forma aleatoria a un grupo tratado con 100 mg/día de AAS o placebo. La variable de resultado principal fue una compuesta de muerte, demencia o discapacidad física permanente. Las variables secundarias incluyeron las hemorragias graves y la enfermedad cardiovascular, definida como enfermedad coronaria mortal, IAM no mortales, ACV mortales o no, o ingreso hospitalario por ICC. Análisis por intención de tratar. Mediana de seguimiento de 4,7 años. Financiado por el National Institute on Aging. Los resultados del estudio se exponen en 3 publicaciones distintas. En la primera parte, el estudio concluyó que el tratamiento con AAS en ancianos sanos no solo no prolongó la supervivencia libre de discapacidad a los 5 años sino que provocó una tasa de hemorragias graves mayor que el placebo.

En la segunda parte los resultados (tabla) permitieron concluir que el uso de AAS como estrategia de prevención primaria en ancianos incrementó de forma significativa vs un placebo el riesgo de sufrir una hemorragia grave y no disminuyó el riesgo de enfermedad cardiovascular. 

La tercera parte del estudio registró una mayor mortalidad por cualquier causa entre la población anciana investigada (aparentemente sana) que fue asignada al grupo tratado con AAS vs placebo, lo que se atribuyó a la mortalidad relacionada con cáncer. Como estos resultados fueron inesperados a la luz de la evidencia previa los autores piden interpretarlos con cautela.

Comentario En el post de hoy hemos caído en la tentación de glosar los últimos estudios publicados sobre la seguridad y eficacia del AAS en prevención primaria en diversos tipos de pacientes, con el consiguiente riesgo de confundir más que aclarar. Para evitarlo, vayamos por partes.

Comencemos diciendo que la evidencia previa no era favorable -como hemos apuntado en la entradilla– al uso de este antiagregante en personas sanas desde una óptica cardiovascular y que los ensayos clínicos aquí reseñados (en realidad, macroensayos) eran esperados como el penúltimo intento de dilucidar la cuestión. El primero de ellos (ASCEND) se refiere a la población con DM2, patología que algunos autores equiparan a una enfermedad cardiovascular establecida en términos de riesgos, en un peligroso juego que obvia las circunstancias individuales de cada paciente. Razón de sobra para -por ejemplo- preferir las tablas del REGICOR a las SCORE. Los resultados negativos en un ensayo de estas características (tamaño muestral, seguimiento) prácticamente sentencian una práctica que pasa por encima del clásico precepto Primum non nocere, poniendo en la balanza un riesgo de daño que contrarresta un exiguo beneficio. Dudamos que nuevos estudios contradigan estas conclusiones y, de paso, recordamos que guías basadas en la evidencia -como la del NICE- desaconsejan la administración de AAS a los pacientes con DM2 sin enfermedad cardiovascular establecida desde hace años.

El estudio ARRIVE tiene, en términos prácticos, unas conclusiones similares en una población de características muy diferentes en la que el promotor  achaca los resultados a unas diferencias de riesgo en lo que parece una excusa de mal pagador que lleva implícita una consecuencia contraria a sus intereses: si el AAS no ha demostrado ser eficaz debido al abordaje actual del riesgo cardiovascular (cuya base, no lo olvidemos, es la modificación de hábitos de vida) cabe la posibilidad de que en la actualidad el antiagregante sea del todo innecesario.

En cuanto a los resultados del ASPREE -tres eran tres- vienen a redundar lo dicho con anterioridad -esta vez referido a un amplísimo grupo de ancianos sanos no institucionalizados- con el añadido del hallazgo inesperado del aumento de la mortalidad asociada al cáncer que, como podemos ver en la tabla, extraída del editorial que comenta sus resultados, no tiene precedentes en los estudios previos. Esto, que en principio es tranquilizador, no debe hacernos bajar la guardia pues, como sabes, en términos de seguridad del paciente toda precaución es poca.

No queremos acabar por hoy sin mencionar este otro estudio que ha puesto sobre la mesa la hipótesis (que habrá de ser confirmada o refutada en un ensayo clínico ad hoc) de que la dosis óptima de AAS para prevenir un evento cardiovascular depende del peso del paciente, por lo que la utilizada habitualmente (75 a 100 mg/día) sería inefectiva en personas >70 kg, particularmente entre los fumadores o los que toman formulaciones con cubierta entérica.  Otra hipótesis es que las estatinas -más seguras que el AAS- han hecho superfluo el peligroso uso de este antiagregante.

Sea como fuere, solo leemos propuestas que giran alrededor de la medicalización de la prevención primaria cardiovascular, lejos del verdadero abordaje -desde la más tierna infancia, o incluso antes- basado en unos hábitos de vida saludables. Tampoco hemos leído una palabra de la oportunidad que se abre de deprescribir el AAS en una legión de pacientes teniendo en cuenta -claro está- las características de cada individuo, la carga de tratamiento que soporta y en un contexto de toma de decisiones compartida.

Llegamos al final de esta larga y compleja entrada que llevaba meses calentando la banda. Y es que, como dicen que dijo el mismísimo Napoleón, nada tan difícil como decidirse…