Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP4) o gliptinas, fueron los primeros de una nueva hornada de medicamentos para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Como recordarás, entraron haciendo mucho ruido, a lomos de una estruendosa promoción que, más que poner en valor sus méritos, se encargó de ensalzar los deméritos de los demás y, en particular, de las malditas sulfonilureas, a las que metieron (todas) en un mismo saco que lanzaron a las profundas aguas del pasado. Pasado farmacoterapéutico, se entiende.

Como el tema tiene su miga y hemos escrito mucho sobre él, te dejamos 3 referencias (1, 2 y 3) por si quieres refrescar la memoria, ya que viene coleando desde hace años. Si, como nosotros, prefieres ver la película, lo sentimos (aún) no está en Netflix, pero te vamos a contar el final. O más bien, el principio del final.

Las bases Como seguro conoces, el American College of Physicians (ACP) es una de las sociedades de internistas más importantes de EE UU -con más de 150.000 miembros- y el Annals es su principal órgano de expresión científica. El mes pasado, se publicaron en esta revista 2 artículos relevantes: una revisión sistemática, cuyo objetivo fue evaluar la efectividad, la efectividad comparada y los daños de los inhibidores del co transportador de sodio glucosa tipo 2 (iSGLT2), los agonistas del péptido similar al glucagón-1 (aGLP1) los iDPP4 y las insulinas de acción prolongada, como monoterapia o en tratamiento combinado, en adultos con DM2 y una guía de práctica clínica que, a su vez, tuvo como objetivo actualizar las recomendaciones sobre los nuevos tratamientos farmacológicos de la DM2.

Antes de continuar, te recordamos uno de los habituales mantras de este blog: sin una revisión sistemática de respaldo, el documento de que se trate no es una guía de práctica clínica basada en la evidencia. Será un consenso, una revisión narrativa o un vídeo de gatitos. Pero no una guía basada en la evidencia.

En nuestro caso, el ACP, ha hecho los deberes y, si te interesa, puedes valorar la calidad metodológica de la revisión sistemática utilizando, por ejemplo, PRISMA o AMSTAR-2. No conlleva una gran inversión de tiempo y podrás comprobar cómo, la evidencia actual sobre los nuevos antidiabéticos, también tiene limitaciones. Y, aprovechando la ocasión, dejamos enlazado el primero de una serie de 5 artículos sobre las revisiones sistemáticas que hará la delicia de los metodológos.

Las conclusiones Tras revisar el contenido de 84 ensayos clínicos de al menos 52 semanas de duración y 500 participantes, los autores concluyen que:
1.- En pacientes adultos con DM2, los iSGLT2 y los aGLP1 (pero no los iDPP4, la insulina o la tirzepatida) reducen la mortalidad por todas las causas y los MACE en comparación con el tratamiento habitual.
2.- Los iSGLT2 reducen la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) y los ingresos hospitalarios por insuficiencia cardiaca y los aGLP1 reducen el riesgo de sufrir un ictus, en comparación con el tratamiento habitual.
3.- Los efectos adversos graves y las hipoglucemias graves son menos frecuentes con los iSGLT2 y los aGLP1 que con la insulina o las sulfonilureas.

El proceso Una vez sentadas las bases evidenciales con la revisión sistemática de la literatura y analizadas las conclusiones, toca subir el último escalón: la elaboración de las recomendaciones. Este proceso es descrito con detalle por los autores de la guía, por lo que tanto si eres rookie en estas lides, como usuario avanzado, te recomendamos su lectura, paso por paso, desde la definición de las preguntas de investigación, hasta la resolución de los escenarios clínicos planteados.

Como ejemplo, esta perla, en la que se recogen las diferencias -si las hay- entre los nuevos antidiabéticos y el tratamiento habitual o un placebo, en las variables clínicas investigadas. Dos cuestiones, antes de descorchar el cava: los resultados son por cada 1.000 pacientes tratados (ojo pues, con su relevancia clínica) y el tratamiento habitual incluye a pacientes previamente tratados con metformina y/o insulina y/o sulfonilureas y/o… Nadie habló (aún) de monoterapia.

Una vez revisada la evidencia en términos globales, los autores pasan a analizar las comparaciones -de nuevo, si las hay- entre fármacos. De igual forma, hacemos las mismas consideraciones que en el punto anterior:

Como puedes ver aún no tenemos el antidiabético ideal para toda ocasión y ello nos obliga a seguir perfilando los pacientes a la hora de seleccionar la opción óptima en cada caso. Nada de café para todos pues, como has podido comprobar, en un paciente con un elevado riesgo de ACV es preferible un aGLP1 a un iSGLT2 y viceversa, en un paciente con IC.

Las recomendaciones Las vamos a resumir en 2 pantallazos:

Con estos dos párrafos, el lugar en la terapéutica de aGLP1, iDPP4 e iSGLT2 queda bastante definido: los iDPP4 se caen (por su nula eficacia clínica) del 2º escalón del tratamiento de la DM2, mientras que aGLP1 e iSGLT2 se reafirman en el mismo. En realidad hace tiempo que los iDPP4 comenzaron su declive (lo comentamos aquí y aquí) quedando como fármacos de última opción en pacientes frágiles, sobre todo si tienen una ERC avanzada. Pero hay más…

Las consideraciones clínicas La guía del ACP viene resumida en un documento que incluye consideraciones clínicas que permiten aterrizar las recomendaciones básicas en el quehacer diario:

1.- La metformina (a menos que esté contraindicada) y las modificaciones del estilo de vida son los primeros pasos para controlar la DM2 en la mayoría de los pacientes.
2.- Al seleccionar un tratamiento adicional, los médicos deben tener en cuenta las pruebas de los beneficios y los daños asociados, además de realizar una evaluación individualizada de las preferencias de cada paciente, el objetivo de control glucémico, las comorbilidades y el riesgo de hipoglucemias sintomáticas.
3.- Los médicos deben dar prioridad a la adición de iSGLT2 en pacientes con DM2 e ICC o ERC.
4.- En pacientes con DM2 y un mayor riesgo de ictus o para los que la pérdida de peso corporal total sea un objetivo importante del tratamiento, deben priorizarse los aGLP1.
5.- La definición de un objetivo glucémico individualizado debe basarse en el riesgo de hipoglucemia, la esperanza de vida, la duración de la diabetes, las complicaciones vasculares establecidas, las comorbilidades importantes, las preferencias del paciente y el acceso a los recursos, la capacidad de monitorización adecuada de la hipoglucemia y otros daños.
6.- Se deben intentar alcanzar niveles de HbA1C entre el 7-8% en la mayoría de los adultos con DM2 y desintensificar los tratamientos farmacológicos en pacientes con HbA1C ≤6,5%.
7.- La auto monitorización de la glucemia podría ser innecesaria en pacientes que reciben metformina combinada con un iSGLT2 o un aGLP1.
8.- Cuando la adición de un iSGLT2 o un aGLP1 da lugar a un control glucémico adecuado, se debe reducir o interrumpir el tratamiento con sulfonilureas o insulinas de acción prolongada debido al mayor riesgo de hipoglucemia grave. (Nota: en EE UU no está comercializada la gliclazida).
9.- Sulfonilureas e insulinas de acción prolongada son inferiores a los iSGLT2 y los aGLP1 en cuanto a la reducción de la morbilidad y la mortalidad por todas las causas pero pueden tener un valor limitado para el control glucémico.
10.- Se desconocen los beneficios y perjuicios del tratamiento farmacológico adicional más allá del tratamiento complementario inicial (por ejemplo, un paciente que recibe metformina más un iSGLT2 pero que en el futuro se le añade un aGLP1).
11.- Actualmente se desconocen, así mismo, los datos clínicos sobre mortalidad, morbilidad e ingresos hospitalarios de los pacientes, así como el impacto económico del uso de iSGLT2 y aGLP1 como tratamiento inicial de los pacientes con DM2.
12.- Los planes de atención colaborativa deben incluir esfuerzos integrados para la mejora de la dieta y el control del peso, la salud del sueño, la actividad física, el control del estrés y la gestión de las comorbilidades y la medicación concomitante.
13.- El tratamiento de la DM2 debe basarse en la colaboración y el establecimiento de objetivos entre todos los miembros del equipo, incluidos los farmacéuticos clínicos, con el fin de reducir el riesgo de polifarmacia y los daños asociados.
14.- Los sistemas sanitarios deberían disponer de un proceso para evaluar los factores de riesgo social. Todas las entidades y partes interesadas deberían intervenir para conectar a los pacientes con DM2 y factores de riesgo social con los servicios sociales y comunitarios.
15.- Actualmente no existen iSGLT2 ni aGLP1 genéricos, pero es posible que estén disponibles más adelante. Los médicos deberían prescribirlos, en lugar de los medicamentos de marca más caros.
16.- Médicos y los pacientes deben discutir el coste de añadir un iSGLT2 o un aGLP1 al tratamiento.

Comentario Hoy no nos vamos a extender mucho porque, ya de por sí, la entrada es larga y densa. Pero por si has decidido comenzar por aquí su lectura, te queremos dejar -como farmacéuticos clínicos a los que alude el documento- una reflexión: después del aluvión de antidiabéticos de la última década (sí, ya ha pasado todo ese tiempo) y la confusión generada hemos observado tics en las prescripciones de los pacientes con DM2 como los siguientes:
– Prescripción de iSGLT2 y aGLP1 en monoterapia como fármacos de 1ª línea por intolerancia o no, a la metformina (ojo con el contenido en lactosa de algunos compuestos).
– Polimedicación antidiabética en algunos pacientes con 4, 5 y hasta 6 antidiabéticos distintos.
– Uso extendido de insulinas basales con dosis inferiores (a veces muy inferiores) a 20 UI c/24 h, que se cronifican. En ocasiones, con otro fármaco hipoglucemiante asociado.
– Uso extendido de iDPP4 asociados a metformina como tratamiento de 1ª línea (en realidad, de 2ª).
– Pacientes con polifarmacia antidiabética no insulínica y valores de HbA1c superiores (a veces muy superiores) al 9-10%.
– Pacientes muy ancianos, pluripatológicos, polimedicados, frágiles, muy deteriorados y, posiblemente, con baja esperanza de vida, con tratamientos antidiabéticos draconianos y valores de HbA1c alrededor del 6-7%.
– Pacientes con una ERC avanzada y uno o varios fármacos contraindicados (incluidos antidiabéticos) en su tratamiento, o dosis inadecuadas.

En Andalucía, hasta ahora, teníamos un documento de consenso para abordar estas áreas de mejora del tratamiento de la DM2. Ahora, el ACP nos proporciona una sólida guía basada en la evidencia, muchas de cuyas recomendaciones son superponibles a las de dicho documento.

Por supuesto que hay muchas cosas que a diario se hacen bien. Muy bien. Sobre todo teniendo en cuenta los medios con los que se dispone actualmente en atención primaria. Lo que está bien, no se toca. Es una máxima de la política, aplicable en clínica. Lo demás, lo mejorable, lo subóptimo, hay que ponerlo sobre la mesa y atajarlo.

Las directrices de muchas guías son un brindis al sol y no bajan a la trinchera. Las de la guía que protagoniza el post de hoy, da respuestas concretas a los que pican piedra a diario en la consulta -basadas en la mejor evidencia disponible- a muchas de las interrogantes planteadas por la exuberancia de opciones terapéuticas y, desde este punto de vista, la consideramos un documento de referencia.

No escribo para excusar mis defectos, sino para impedir que mis lectores incurran en los mismos, dicen que dijo Rousseau. Y ese es uno más de los objetivos de la entrada de hoy.