Apuntes sobre la seguridad de las sulfonilureas

big-data-light-bulb-1024x819Hace unos días Raúl Calvo nos hizo llegar a través de los DM de Twitter (una joya de la comunicación equiparable al WhatsApp) otro artículo que versa sobre la seguridad cardiovascular y la mortalidad comparada de sulfonilureas y otros antihiperglucemiantes en pacientes con DM2. El soplo de Raúl nos ha animado a confeccionar esta chuleta de copia y pega con los estudios más relevantes que hemos identificado en los últimos años sobre esta cuestión. Los hemos ordenado cronológiamente, añadido una brevísima reseña y, a la luz de lo leído, hemos sacado nuestras propias conclusiones…


(BMJ) Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database
 
Estudio observacional retrospectivo realizado en el Reino Unido utilizado la información de una base de datos (UK general practice research database; n=91.521) entre 1990-2005 con el objetivo de investigar el riesgo de IAM, ICC y muerte por cualquier causa asociado a la prescripción de antidiabéticos, en comparación a la metformina. Se analizaron los datos de 91.521 pacientes. Los autores concluyen que existe un perfil de riesgo relativamente desfavorable de las sulfonilureas (SU) en comparación con metformina. Pioglitazona se asocia con una disminución de la mortalidad por cualquier causa en relación a la rosiglitazona.
– Fortalezas: estudio no financiado. Amplitud de la muestra.
– Debilidades: diseño observacional. No analiza el riesgo a nivel de fármaco en el caso de las sulfonilureas.

(Diabet Med) Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos y estudios observacionales (n=33; 1.325.446 pacientes) con el objetivo de evaluar la asociación entre el uso prolongado de SU y el riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular. A la vista de los resultados, los autores concluyen que éstas pueden incrementar el riesgo cardiovascular. Como curiosidad apuntamos que los resultados del meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados no son estadísticamente significativos ni en mortalidad cardiovascular, variable cardiovascular combinada, IAM, ACV o ingreso hospitalario, a diferencia de lo que ocurre con los estudios observacionales.
– Fortalezas: diseño. Amplitud de la muestra.
– Debilidades: estudio financiado por Merck. Analiza conjuntamente datos de glimepirida, gliclazida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida. No analiza el riesgo a nivel de fármaco en el caso de las sulfonilureas.

(CMAJ Open) Sulfonylurea versus metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a Cochrane systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and trial sequential analysis Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados (n=14; 4.560 participantes) con el fin de evaluar si el uso de SU de 2ª (glibenclamida, glipizida, glibornuride y gliclazida) o 3ª generación (glimepirida, gliclazida de liberación modificada y glipizida) se asocia con beneficios y riesgos en variables de resultado orientadas al paciente, en comparación con metformina. Los autores concluyen que existen evidencias de que, en relación a ésta, las SU de 2ª y 3ª generación no afectan a la mortalidad cardiovascular o por cualquier causa y pueden disminuir el riesgo de complicaciones macrovasculares. También se detecta un aumento del riesgo de hipoglucemias.

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– Fortalezas: diseño. Metodología Cochrane.
– Debilidades: evidencias disponibles de baja calidad metodológica. Resultados no concluyentes. No analiza el riesgo a nivel de fármaco en el caso de las sulfonilureas.

(Lancet Diabetes Endocrinol) Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis  Esta publicación nos pareció tan relevante en su día que fue analizado en un post anterior, al que te remito. Presenta la ventaja sobre otros estudios que desagrega los datos a nivel de fármaco. Así, los autores concluyen que gliclazida y glimepirida se asociaron con un menor riesgo de muerte por cualquier causa o de origen cardiovascular en comparación con glibenclamida y que los clínicos deben tener en cuenta la existencia de posibles diferencias sobre el riesgo de mortalidad a la hora de seleccionar una sulfonilurea.

(Diabetes Obes Metab) Cardiovascular events and all-cause mortality associated with sulphonylureas compared with other antihyperglycaemic drugs: A bayesian meta-analysis of survival data Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales (n=82 y 26, respectivamente) cuyo objetivo fue determinar el riesgo cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa asociada a las SU en relación a otros antidiabéticos. Según los autores, hay una asociación entre éstas y un mayor riesgo de sufrir un evento cardiovascular grave en relación a otros antihiperglucemiantes. Apuntan a que habrá que esperar a que se publiquen los resultados de los ensayos clínicos en curso (lo que está previsto para 2018) para dilucidar definitivamente la cuestión.
– Fortalezas: diseño. Tamaño muestral.
– Debilidades: realizado por empleados de MSD y AstraZeneca. No analiza el riesgo a nivel de fármaco en el caso de las sulfonilureas.

(Ann Intern Med) Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type 2 Diabetes. A Systematic Review and Meta-analysis Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos y estudios observacionales (n=179 y 25, respectivamente) que ha tenido como objetivo evaluar la seguridad y eficacia comparadas de los antidiabéticos en monoterapia (glitazonas, metformina, SU, iDPP4, iSGLT2 y aGLP1) en pacientes con DM2. Esta revisión ha servido de base para actualizar la guía del American College of Physicians de tratamiento de esta enfermedad con antidiabéticos orales y en ella, se concluye que la evidencia respalda el uso de metformina como fármaco de primera elección en DM2 por su seguridad relativa y sus beneficios -respecto a las SU- en términos de HbA1c, peso y mortalidad cardiovascular.

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– Fortalezas: metodología. Patrocinado y financiado por la AHRQ.
– Debilidades: se centra en comparaciones interclases de medicamentos, antes que entre fármacos. Baja calidad, en general, de los estudios.

Comentario: en el post de hemos recopilado los estudios más significativos que hemos leído en los últimos años sobre la seguridad comparada de las SU en relación al resto de los antidiabéticos. Si te interesa el tema y, sobre todo, si te han alarmado las informaciones y comentarios que se han hecho en los últimos años sobre éstas, te recomendamos su lectura. Y si tienes estudios que consideres relevantes, no recogidos en esta chuleta, que quieras compartir con todos, te invitamos a hacerlo en los comentarios.

A vuelapluma, las conclusiones prácticas que sacamos de estas lecturas son las siguientes:
– La mayoría de los estudios no hacen comparaciones a nivel de fármaco, sino de subgrupo, por lo que no es extraño encontrar análisis en los que se mezclan los resultados de fármacos tan dispares como tolbutamida (retirada del mercado) glibenclamida o gliclazida.
– Los meta-análisis arrastran las carencias de los estudios de los que se nutren (orientados a la eficacia, no a la seguridad, duración inadecuada, pocos participantes, baja calidad metodológica, etc.)
– Los estudios observacionales muestran unos resultados peores para las SU que los ensayos clínicos en los que -recordemos- la aleatorización evita muchos de los sesgos que amenazan la consistencia de aquéllos.
– Los estudios que hacen el análisis a nivel de fármaco muestran una clara diferencia en términos de seguridad, entre las SU más modernas (gliclazida de liberación modificada, glimepirida) y el resto.
– Hasta la fecha no hemos detectado ningún ensayo clínico que demuestre que gliclazida de liberación modificada y glimepirida sean una opción menos favorable en términos de mortalidad cardiovascular o por cualquier causa, que los fármacos con los que compite en la segunda línea de tratamiento.
– Como dijimos en un anterior post, hablar del subgrupo terapéutico de las SU tiene interés farmacológico, pero no farmacoterapéutico, razón por la cual las recomendaciones deberían hacerse a nivel de fármaco.

Aquellos clínicos que han oído en los últimos años auténticas barbaridades sobre las SU se preguntarán porqué siguen cómodamente posicionadas en la segunda línea de tratamiento de la DM2 de las guías de práctica clínica, compartiendo este goloso nicho de mercado -afortunadamente- con muchas otras opciones terapéuticas. En el post de hoy hemos recogido algunas evidencias con el fin de dar respuesta a esta cuestión: las SU son fármacos seguros y eficaces en sus indicaciones en un amplio rango de pacientes que pueden tomarlas, aunque con dos matices importantes: la evidencia apunta a una inferioridad clara respecto a la metformina y entre ellas existen diferencias y peculiaridades (sobre todo en términos de seguridad) que invitan a olvidarnos del apellido y llamar -por fin- por su nombre a los fármacos que recomendamos.

Debe ser aburrido ser Dios, y no tener nada que descubrir, dicen que dijo Stephen Hawking. El hombre necesita desafíos intelectuales. Y el que nos ocupa -lo confesamos- nos tiene bastante entretenidos…

4 comments

  1. Hola Carlos
    Completamente de acuerdo con tus comentarios. En cierto modo esta campaña de desprestigio de las SU me recuerda la que sufrieron las tiazidas como tratamiento de primera línea para la HTA en los años 90, (recuerdo incluso artículos publicados pidiendo la retirada de las tiazidas del primer escalón de tratamiento) hasta que salió el estudio ALLHAT y echó por tierra toda esta campaña (aún recuerdo la cara de cabreo de uno de esos “expertos”, de esos que estaban en todos los “saraos”, cuando en un congreso le pregunté por los resultados del ALLHAT y tuvo que reconocer a regañadientes la eficacia de la clortalidona). Esta campaña de desprestigio es tal, que incluso alguno de mis compañeros han dejado de recetarlas aduciendo esos “mantras” que parecen haberle grabado a fuego los expertos esos de “charla/cena” que usan los laboratorios, que si aumento de peso (nunca 1 kg parece haber importado tanto), que si hipoglucemias, que si riesgo cv, etc.
    También de acuerdo en que hay que distinguir entre las SU como la glimepirida y muy especialmente la gliclazida del resto de las SU. Prácticamente en todos los estudios que he podido analizar, la gliclazida se destaca como la SU con menor riesgo de hipoglucemia, con diferencia, y la que tiene mejor perfil de seguridad cardiovascular.
    Si me gustaría comentar algunos estudios más respecto a la seguridad cardiovascular de las SU. En orden cronológico son los siguientes

    1. Schramm TK, et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. European Heart Journal (2011) 32, 1900–1908.
    Estudio observacional de 107.806 personas, de las que 9.607 tenían infarto de miocardio previo. Analizan, respecto a la metformina, la mortalidad total y cardiovascular de varios secretagogos (varias SU y repaglinida) tanto en pacientes con y sin infarto previo. El resultado es que glimepirida, glibenclamida, glipizida, y tolbutamida aumentaron la mortalidad cv y total respecto a la menformina, tanto en pacientes con y sin infarto previo, mientras que la gliclazida y la repaglinida no fueron estadísticamente diferentes de la metformina tanto en pacientes con y sin infarto previo.

    2. Rados DV, et al. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med 13(4): e1001992. doi:10.1371/journal.pmed.1001992.
    Analizan ensayos clínicos con SU de 2ª o 3ª generación y de al menos 52 semanas de duración. Incluyen 47 estudios con 37.650 pacientes. Los resultados primarios fueron mortalidad por cualquier causa y mortalidad cardiovascular. Adicionalmente fueron evaluados infartos de miocardio e ictus. Como resultado se encontró que las SU no se asociaban a un aumento en mortalidad total ni cardiovascular. Tampoco se encontró un aumento del riego de infarto de miovardio ni de ictus.

    3. Roumie CL, et al. Association Between Intensification of Metformin Treatment With Insulin vs Sulfonylureas and Cardiovascular Events and All-Cause Mortality Among Patients With Diabetes. JAMA. 2014;311(22):2288-2296. doi:10.1001/jama.2014.4312
    Estudio de cohortes retrospectivo muy curioso que analiza la intensificación del tratamiento de metformina con insulina vs sulfonilureas en DM tipo 2. Y el resultado como dije es muy curioso puesto que la adición de insulina a la metformina frente a la SU resulta en un incremento del riesgo de un evento cardiovascular no mortal y de todas las causas de mortalidad. Estos hallazgos como dicen las propias conclusiones del estudio precisan de investigación adicional para comprender el riesgo asociado a la insulina en estos pacientes. Efectivamente, no deja de ser un estudio observacional, pero insisto muy curioso, curiosamente muy poco o nada comentado en los “círculos de expertos”.

    Un saludo

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