La seguridad cardiovascular de los iDPP4 ha sido establecida por los estudios SAVOR TIMI 53 (saxagliptina) TECOS (sitagliptina) EXAMINE (alogliptina) y CARMELINA (linagliptina). A este último dedicamos un post hace unos meses coincidiendo con su publicación de cuyo comentario extraemos la siguiente frase: El problema de la linagliptina -y de las gliptinas en general- es que cada nuevo estudio que aparece insiste en su futilidad terapéutica en el abordaje de la DM2, patología cuyo objetivo no es -como sabes de sobra- el control glucémico, sino la prevención de la morbimortalidad asociada, terreno éste en que está -como el resto de los iDPP4- inédita.

En este -duro- escenario, se acaba de publicar el CAROLINA, ensayo clínico de no inferioridad cuyo objetivo ha sido determinar el efecto de la linagliptina vs la glimepirida sobre la seguridad cardiovascular en pacientes con una DM2 relativamente precoz y factores de riesgo cardiovascular (CV)  o enfermedad CV establecida.

Es decir, se dobla -tibiamente- la apuesta y se enfrenta por primera vez -que sepamos- un iDPP4 a una de las pérfidas sulfonilureas para determinar la seguridad CV comparada. A piece of cake, pensarán aquellos acostumbrados a tararear la música que ha acompañado la promoción de las gliptinas. Pero a lo mejor no, no todo es pan comido y la malhadada sulfonilurea resulta un hueso duro de roer. Aquí están las pruebas y esta es la lectura que hemos hecho de ellas…

Metodología Ensayo clínico de no inferioridad (definida como un límite superior del intervalo de confianza del 95,47% del HR de linagliptina vs glimepirida <1,3) doble ciego, controlado, en el que han participado 6.042 pacientes adultos con DM2 (media de edad 64 años; 39.9% mujeres; media de HbA1c 7,2%; mediana de duración de la DM2 6,3 años; 42% con complicaciones macrovasculares) que fueron aleatoriamente asignados (se explicita el método seguido) a un grupo de tratamiento con linagliptina (5 mg/día) o 1 a 4 mg/día de glimepirida. Los principales criterios de inclusión fueron: HbA1C entre 6,5 y 8,5%, un elevado riesgo cardiovascular (enfermedad cardiovascular documentada -se define- presencia de múltiples factores de riesgo cardiovascular -se definen-, edad ≥70 años y evidencias de complicaciones microvasculares -se definen-). Como criterios de exclusión más importantes, citaremos: el tratamiento con insulina o la exposición previa a aGLP1 o a tiazolidindionas o ICC (NYHA III o IV). La variable de resultado principal fue el tiempo transcurrido hasta el primer evento de una variable compuesta por muerte de origen cardiovascular, IAM no mortal o ACV no mortal (MACE 3). Una modificación del protocolo eliminó la 4ª variable del MACE 4 (ingresos por angina inestable). La seguridad fue evaluada con los efectos adversos registrados durante el estudio hasta los 7 días posteriores a la última dosis. La mediana de seguimiento fue de 6,3 años. Análisis por intención de tratar.

Resultados Vienen recogidos en la tabla 2 del original. En el recorte se incluyen los resultados de la variable principal del estudio que corresponden a sus resultados finales y que pueden resumirse por una diferencia no significativa entre linagliptina y glimepirida en las variables investigadas (HR 0,98; IC95% 0,84 a 1,14) cumpliéndose las condiciones de no inferioridad.

En relación a la seguridad (datos completos en la tabla 3) destacamos que no hay diferencias significativas en los eventos adversos graves (12,8 vs 13,5 episodios/100 pacientes-año para linagliptina y glimepirida, respectivamente) los que implican interrupción de tratamiento (2,8 vs 3,1) o ingreso hospitalario (9,2 vs 9,8). Las hipoglucemias totales fueron más frecuentes con glimepirida (11,1 vs 2,3). Las graves fueron mucho menos numerosas (0,5 vs 0,1) y lo mismo cabe decirse de las que provocaron un ingreso hospitalario (0,2 vs <0,1).

Conclusión de los autores En adultos con una DM2 relativamente temprana y elevado riesgo cardiovascular, el uso de linagliptina vs glimepirida durante una mediana de 6,3 años no fue inferior en una variable de resultado cardiovascular combinada.

Fuente de financiación Boehringer Ingelheim y Eli Lilly and Company.

Comentario Los iDPP4 fueron los primeros antidiabéticos de la new age en llegar al mercado y lo hicieron trepando sobre los hombros de las sulfonilureas, a las que trataron de cubrir con el pegajoso chapapote del desprestigio: peso, hipoglucemias y seguridad cardiovascular fueron el eje argumental de una promoción, que creó no poca confusión entre los prescriptores y muchos adeptos a los nuevos medicamentos.

Sobre el hecho diferencial de las sulfonilureas hemos escrito largo y tendido en este blog por lo que, para no repetirnos y abreviar, te recomendamos la lectura de algunos posts y, en concreto de estos 3 (1, 2, 3) en los que dejamos meridianamente clara nuestra postura.

En este contexto se publica el CAROLINA, ensayo clínico de no inferioridad en el que, tras más de 6 años de seguimiento la linagliptina demuestra no ser inferior a glimepirida en un grupo de pacientes con DM2 muy seleccionados. A buenas horas, mangas verdes, pensarán algunos. Nunca es tarde si la dicha es buena, dirán otros. Para empezar, este ensayo clínico era necesario por 2 motivos: necesitamos evidencia de la seguridad y eficacia relativas de los antidiabéticos en estudios head to head y porque los viejos -por viejos- no han sido sometidos a la tortura de los estudios de seguridad cardiovascular a la que se han sometido los nuevos. Desde este punto de vista, el CAROLINA es un acierto y es deseable que cunda el ejemplo. No obstante, siendo mal pensado,s a lo peor la intención de los promotores -viendo el protocolo y la jerarquización de variables secundarias y terciarias- no era, precisamente, completar el puzle del conocimiento farmacoterapéutico, sino colocar el rejón de muerte a una de las sulfas de última generación, zanjando la cuestión de la supremacía en el segundo escalón de tratamiento de la DM2.

Del CAROLINA, ensayo que desde el punto de vista metodológico no merece mucho comentario (aunque echamos de menos el correspondiente análisis per protocol) queremos apuntar algunas cuestiones:

1.- No se hizo frente a gliclazida (que consideramos -y en esto coincidimos con la OMS–  la sulfonilurea de elección) a buen seguro porque no está comercializada en Estados Unidos, pobre argumento que debilita la hipótesis puzleriana.

2.- No se permitió a los investigadores aumentar la dosis de glimepirida hasta los 6 mg/día recogidos en su ficha técnica, que puede ser excesiva en la práctica clínica diaria, pero no en el contexto de un ensayo clínico.

3.- Incluyó una población ultracentrifugada de pacientes (ver criterios de inclusión y exclusión completos en el anexo 3 del material complementario) con DM2 de tal forma que se aleatorizó sólo al 57% de la muestra inicial que, según nuestro criterio, tiene un perfil que no se adapta de forma óptima al paciente prototipo candidato a una sulfonilurea (más joven, con menos años de evolución, con menos complicaciones).

En cuanto a los resultados, nada que añadir al editorial que acompaña al estudio, con un matiz: los iDPP4 siguen atascados en su inanidad, alejándose claramente de la competencia. Y un detalle más: al final del estudio, la diferencia de peso entre ambos grupos era de 1,54 kg en contra de la glimepirida. Una diferencia cuya relevancia clínica es, al menos, cuestionable.

Como ideas parar llevar del CAROLINA apuntamos 2: con estos resultados cada vez es más complicado acusar a las sulfonilureas de crímenes de lesa humanidad, sin olvidar su bagaje clínico en ensayos clínicos como éste. Todo lo cual, sumado a la experiencia clínica y el precio continúan decantando la balanza hacia la gliclazida frente a unos iDPP4 que siguen sin demonstrar que valen lo que cuestan.

Esto, como norma general, sin olvidar que hay pacientes que no pueden/deben tomarla y otros en los que las potenciales hipoglucemias son un factor limitante. Para ellos, sin duda -y afortunadamente, añadimos- hoy hay muchas opciones de tratamiento, en una alocada carrera en la que las gliptinas van paulatinamente, perdiendo fuelle…