El ticagrelor es un fármaco cuya aprobación por la FDA fue en su día polémica (transcurrieron casi 2 años desde la presentación del estudio PLATO hasta que, finalmente, se autorizó) ya que -amén de algunos revisores de la agencia norteamericana- hubo autores que pusieron en solfa sus resultados. A este asunto dedicamos en su día un post que nos enseñó que hay empresas denominadas CRO (acrónimo de clinical research organizations) cuya misión es velar por la ortodoxia metodológica de los ensayos clínicos pero que, desgraciadamente, en muchos casos son meras filiales de los patrocinadores de los mismos. Y morder la mano que te da de comer no es plato de gusto.

Años más tarde dedicamos un nuevo post al estudio SOCRATES que con más de 13.000 participantes, concluyó que en pacientes con un ACV isquémico o un AIT, ticagrelor no fue superior a AAS en la reducción de la tasa de nuevos ACV, IAM o muerte a los 90 días del evento índice. En este contexto acaba de publicarse -de nuevo en el NEJM- el estudio TWILIGHT que ha tenido como objetivo confirmar o refutar la hipótesis de que en pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) con un elevado riesgo de sufrir complicaciones isquémicas o hemorrágicas y tras 3 meses de doble antiagregación con ticagrelor más ácido acetilsalicílico (AAS) el tratamiento con ticagrelor en monoterapia es superior a ticagrelor más AAS en relación a las hemorragias clínicamente relevantes sin incrementar el riesgo isquémico.

Un estudio interesante que, visto con ojos críticos, se nos antoja una mesa que cojea. Así que, sin más dilación, vamos a ver si se confirman o no nuestras sospechas. Arriba el telón…

Metodología Ensayo clínico doble ciego (no se describe el método de enmascaramiento) en el cual 7.119 pacientes sometidos a una ICP (con al menos 1 factor de riesgo clínico o angiográfico -se especifican- para un mayor riesgo de sufrir un evento isquémico o hemorrágico) tras 3 meses con una doble antiagregación plaquetaria (ticagrelor 90 mg bis in die más AAS 100 mg/día administrados en abierto) sin sufrir un evento de los mencionados (se definen), fueron aleatoriamente asignados (se explicita el método de aleatorización) a un grupo tratado con AAS (100 mg/día) o placebo durante 1 año.

Como criterios de exclusión, destacamos: SCACEST, shock cardiogénico, tratamiento con anticoagulantes o contraindicación de AAS o ticagrelor. La falta de adherencia al tratamiento fue causa de no aleatorización. La variable de resultado principal fue una hemorragia de tipo 2, 3 o 5 de la escala BARC. Análisis por intención de tratar. El resto de las variables analizadas son secundarias. Tras los 12 meses de seguimiento los pacientes cambiaron el tratamiento antiagregante a uno estándar. El seguimiento se prolongó 3 meses más.

 

Resultados Los resultados se recogen en la tabla 2 del original. Se resaltan los resultados del estudio. El resto son variables secundarias que permiten generar hipótesis que habrán de ser contrastadas en nuevos ensayos clínicos ad hoc.

Como puede apreciarse, los resultados son estadísticamente significativos y a favor de la monoterapia con ticagrelor vs la doble antiagregación con ticagrelor más AAS, con un NNT de 33 (IC95% 25 a 50) y sin que se registre una pérdida de eficacia en términos de mortalidad por cualquier causa, mortalidad de origen cardiovascular o eventos cardiovasculares.

En el habitual pictograma podemos ver, para cada 100 pacientes tratados con ticagrelor en monoterapia (izquierda) o con doble antiagregación (AAS + ticagrelor) el impacto clínico de los resultados:

Conclusión de los autores En pacientes de alto riesgo sometidos a una ICP y tras 3 meses de doble antiagregación, el tratamiento en monoterapia con ticagrelor se asoció a una menor incidencia de hemorragias clínicamente relevantes que ticagrelor más AAS, sin un mayor riesgo de muerte, IAM o ACV.

Fuente de financiación AstraZeneca

Comentario El TWILIGHT es un ensayo clínico sencillo, de corta duración, en el que se confrontaron 2 estrategias antiagregantes en más de 7.000 pacientes sometidos a una ICP quienes, tras 3 meses con una doble antiagregación (ticagrelor + AAS) no habían sufrido ninguna complicación isquémica o hemorrágica grave. Seguro que no se te ha escapado que este punto de partida sesga las conclusiones del estudio por cuanto los participantes son personas en los que el ticagrelor (insistimos, asociado al AAS) ha funcionado. Los pacientes en los que la doble antiagregación dio problemas de seguridad y/o eficacia, fueron eliminados de un plumazo. A esto añádele que también se eliminaron los que no fueron adherentes con el tratamiento.

Pero hay un segundo pecado venial (o mortal, según tu criterio) en este ensayo clínico y es la ausencia de un grupo de tratamiento con AAS en monoterapia tras el run in de 3 meses con la doble antiagregación. La ausencia de esta pata hace que la mesa cojee y que de los resultados podamos inferir 2 conclusiones: tras una doble antiagregación (cuya duración, por cierto, se va acortando progresivamente) interrumpir el tratamiento con AAS y dejar al paciente solo con ticagrelor mejora la seguridad del mismo, sin menoscabar la eficacia (ergo, eso es lo que tenemos que hacer en lo sucesivo) o que -como se desprende del estudio- 3 meses de doble antiagregación son más que suficientes, transcurridos los cuales podemos desentisificar el tratamiento antiagregante mejorando la seguridad y sin disminuir la eficacia.

Sin duda alguna habrá quien apueste por la primera opción, pero el diseño del estudio no permite conocer si la monoterapia con ticagrelor es superior a la monoterapia con AAS. Para eso habría que haber tirado de torería y presentar la pata que decimos que falta. Claro que con los antecedentes del SOCRATES al que mencionábamos en la entradilla a lo peor era arrimarse mucho a este miura. En su lugar el patrocinador ha preferido centrar este estudio para que la promoción remate a gol ante cancerberos despistados o sin tiempo para reflexionar sobre el verdadero alcance de los resultados del TWILIGHT.

En el ocaso de este post, nuestro deseo de que este tipo de estudios dejen de ser la enésima ocasión perdida de mejorar la atención que reciben nuestros pacientes. Como dicen que dijo Francis Bacon, la ocasión hay que crearla, no esperar a que llegue. Y con este tipo de estudios, tenemos claro que no llegará nunca…