El pasado jueves Pharmalot publicaba que el Ministerio de Justicia norteamericano había abierto una investigación sobre los resultados del estudio PLATO, ensayo clínico pivotal que permitió en su día a ticagrelor obtener la indicación -combinado con ácido acetilsalicílico- en pacientes adultos con un síndrome coronario agudo. Los antecedentes de este embrollo -que algunos analistas consideran que podría acabar, en el peor de los escenarios, con la retirada del medicamento del mercado- lo encontramos en un artículo de DiNicolantonio y Serebruany en Stroke seguido de otro de los autores del PLATO al que aquéllos respondieron con una carta al director que desató la iracunda contestación de éstos.

La historia termina -de momento- con un nuevo artículo de DiNicolantonio -en este caso con Tomek– en el International Journal of Cardiology en el que expresan sus reticencias a los resultados del PLATO en base a la revisión realizada en su día por la Food and Drug Administration que, recordémoslo, rechazó en primera instancia la autorización de ticagrelor, fármaco que, de momento, está dando más quebraderos de cabeza que beneficios a AstraZeneca y que aún no ha abierto hueco en el competido mercado de los antiagregantes plaquetarios. Llegados a este punto, hemos leído el último capítulo de este culebrón y te presentamos, de forma somera, los aspectos más oscuros de este oscuro asunto… 

1.- ¿Quién controló el estudio? El PLATO fue monitorizado por el patrocinador del estudio en unos países y por una empresa independiente (CRO o Clinical Resarch Organization) en otros. Curiosamente, en los países en los que el ensayo clínico fue monitorizado por el patrocinador los resultados fueron favorables a ticagrelor (Polonia y Hungría principalmente) mientras que fueron favorables a clopidogrel en los países en los que el control fue independiente (EE. UU. Rusia y Georgia). No obstante lo anterior, los resultados a favor de la tienopiridina no fueron en ningún caso estadísticamente significativos (HR: 1,27 IC95% 0,92-1,75; HR: 1,06 IC95% 0,67-1,68 y HR: 1,16 IC95% 0,56-2,37, respectivamente).

2.- ¿Influyó el control del estudio en los resultados? Analizando los datos de los 10 países con mayor reclutamiento en función de quién ejerció el control del ensayo clínico (el patrocinador o el CRO independiente) se pueden extrapolar las odds ratio por grupo, observándose que ticagrelor redujo significativamente la variable de resultado principal en los países controlados por AstraZeneca (OR: 0,74; IC95% 0,64-0,85) mientras que el resultado no fue estadísticamente significativo en los controlados de forma independiente al patrocinador (OR: 1,21; IC95% 0,91-1,59 p=0,2022).

3.- ¿Se modifican los resultados si eliminamos los valores atípicos? El 46% (69 de 150) de los episodios de la variable de resultado principal del PLATO proceden de Polonia y Hungría, países que aportaron el 21,1% de los pacientes reclutados. Esto ha servido de argumento para cuestionar la validez externa del estudio. Pero ¿qué pasa si excluimos del análisis los datos procedentes de estos países? en estas circunstancias, los beneficios de ticagrelor pierden la significación estadística (p>0,3). Aún más, si eliminamos los valores atípicos (outliers) favorables y desfavorables a ticagrelor (esto es, los procedentes de Polonia, Hugría y EE UU) los resultados siguen sin ser estadísticamente significativos (p=0,078). Y si consideramos sólo los resultados de EE UU los resultados sí lo son (p=0,03) pero desfavorables a ticagrelor.

4.- ¿Y qué hay de los eventos aminorados en el estudio? (Los autores se refieren, por ejemplo, a aquellos episodios detectados que fueron posteriormente descartados). En este caso, se analizaron las posibles discordancias entre los episodios comunicados por los investigadores y los adjudicados por los monitores del ensayo clínico, que puede ser clave para detectar un sesgo a favor de uno de los tratamientos. Pues bien, entre los países con mayor número de eventos detectados, se observó que aquéllos en los que ticagrelor obtuvo un mejor resultado se produjo así mismo una mayor tasa de aminoración a favor de éste (9,2% en la República Checa, 6,3% en Hungría, 0,9% en Polonia) mientras que en EE UU el resultado fue favorable a clopidogrel (-1,7%).

5.- ¿Hay diferencias de seguridad? 533 pacientes tuvieron un diagnóstico al alta de episodio cardíaco isquémico o reacción adversa grave (262 en el grupo del ticagrelor y 291 en el del clopidogrel). De los episodios cardíacos detectados, el 84% de los tratados con ticagrelor fueron clasificados como IAM frente al 91% de los tratados con clopidogrel (p=0,01 a favor del primero). Además, sólo el 76% de dicho episodios cardíacos fueron incluidos en el análisis primario como IAM en el grupo tratado con ticagrelor frente al 89% de los tratados con clopidogrel (p<0,0001 a favor de ticagrelor). El análisis de los autores concluye que no se comunicaron de una forma adecuada episodios incluidos en la variable de resultado principal, de tal manera que se favoreció a ticagrelor.

6.- ¿Son creíbles los resultados del PLATO? La prueba de que los episodios o la mortalidad de ticagrelor no fueron adjudicados o aminorados a variables menos duras proviene del análisis de la FDA, que detectó 23 eventos cardiovasculares o muertes en el grupo tratado con ticagrelor que no fueron enviados para su adjudicación, fueron inactivados, borrados o aminorados a variables menos duras, tal y como recoge la tabla 7. Los datos de esta tabla pueden constituir una infraestimación de los resultados clínicos de ticagrelor y -a juicio de los autores- determinar que los resultados del PLATO son poco fiables en su conjunto.

7.- ¿Estuvo convenientemente cegado el PLATO? El informe de la FDA recoge que era fácil de romper el enmascaramiento de este ensayo clínico simplemente abriendo la cápsula placebo del grupo clopidogrel (el que se daba para evitar la diferente pauta posológica) lo que ocurrió con al menos 452 pacientes. Esto da pie a los autores para arremeter contra el NEJM -y en general, contra las revistas científicas- por no contrastar los artículos publicados con los informes de revisión de la agencia norteamericana y contribuir a difundir una versión incompleta de la historia.

Comentario: hemos intentado resumir de la forma más fidedigna y equilibrada posible los inconvenientes que dos investigadores han encontrado a la ejecución de un megaensayo tan polémico como el PLATO, que 4 años después de su publicación, sigue generando titulares. Los autores del mismo se defienden afirmando que DiNicolantonio y adláteres han cogido un puñado de datos dispersos y con ellos han construido, un relato tan interesado como inconsistente. Por su parte, éstos arguyen que toda la información procede del análisis que en su día realizaron los técnicos de la FDA y culpan a la falta de transparencia del patrocinador del estudio la situación actual.

Sea como fuere, hay algo que nos ha quedado claro: es posible modificar los resultados de un estudio si, por ejemplo, se altera la clasificación de los eventos que sufren sus participantes cosa que se antoja fácil con la CIE en la mano. En consecuencia, es fundamental que la monitorización de los ensayos clínicos la hagan empresas totalmente desenchufadas de los patrocinadores. En este caso, AstraZeneca no lo hizo así y arrastrará la alargada sombra de la duda hasta que un nuevo estudio corrobore (o refute) los resultados del PLATO.

Mientras este segundo plato llega a nuestra mesa y teniendo en cuenta que, a pesar de los pesares, la FDA y la EMA lo autorizaron en su día, es de rigor ser prudentes con el uso de un medicamento que, muy posiblemente sea mejor que un placebo y posiblemente no sea tan superior -si acaso- a clopidogrel como nos cuentan quienes directamente se lucran con su utilización. Y todo esto a expensas de lo que ocurra en los tribunales norteamericanos en los que, no lo olvidemos, torres más altas han caído…