En el proceloso mundo de los anticoagulantes no paran de producirse novedades. Así, por ejemplo, ya está autorizado en España -que no financiado- el uso de dabigatrán en la profilaxis o tratamiento de las recurrencias del TEV (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar). Al tiempo, se ha publicado un estudio que analizó la seguridad comparada con warfarina en pacientes con FA, con unos resultados negativos para la molécula de Boehringer, por lo que los autores concluyen que dabigatran should be prescribed with caution, especially among high-risk patients. O dicho de otra forma: ni las cumarinas están muertas -como a veces se pretende hacernos creer, en lo relativo a los inicios de tratamiento- ni procede el cambio automático -en los tratamientos ya instaurados- que parece fruto de una moda antes que de un riguroso análisis de las circunstancias y características del paciente.

Pero hoy vamos a hablar de rivaroxabán. El Regional Drug and Therapeutics Centre ha publicado una concisa y breve evaluación sobre su lugar en la terapéutica en pacientes con un síndrome coronario agudo, indicación autorizada por la Agencia Europea de Medicamentos el año pasado para la dosis de 2,5 mg y que, al parecer, en España está en el limbo de la negociación de precios. De hecho, en la página del CIMA podemos acceder a la ficha técnica de dicha presentación que, nos advierten, aún no está comercializada en España.

La proximidad de la comercialización junto con la circunstancia de que la nueva indicación para rivaroxabán haya sido repetidamente rechazada por la FDA nos ha llevado a echarle un vistazo al único ensayo clínico publicado sobre el tema. Dicho estudio, conocido como ATLAS ACS 2-TIMI 51, tuvo como objetivo evaluar la efectividad clínica, en pacientes que han sufrido recientemente un SCA, de un régimen de 2 dosis diarias de 2,5 mg y 5 mg de rivaroxabán como tratamiento adyuvante al habitual. Lo hemos fileteado y esto es lo que hay…

Metodología: ensayo clínico en fase III, doble ciego (no se especifica el método de cegamiento) controlado con placebo, en el que se asignaron de forma aleatoria (no se especifica el método de aleatorización) 15.525 pacientes ≥18 años con un SCA reciente, a varios grupos de tratamiento que recibieron 2 dosis diarias de 2,5 mg o 5 mg de rivaroxabán, o placebo durante una media de 13 meses (con un máximo de 31). Se definen los principales criterios de exclusión (relacionados con el riesgo de hemorragias) aunque no se informa de su impacto sobre los pacientes inicialmente reclutados (validez externa). La variable de resultado principal de eficacia fue una combinada de muerte de origen cardiovascular, IAM o ACV. La variable de resultado principal de seguridad fueron las hemorragias graves no relacionadas con la cirugía de puente aorto coronario.

Resultados: rivaroxabán redujo de forma estadísticamente significativa la variable de eficacia combinada en comparación con placebo con la dosis de 2,5 mg (HR: 0,84; IC95% 0,72-0,97; p=0,02) y 5 mg. La diferencia se produjo fundamentalmente por una reducción de las muertes de origen cardiovascular (HR: 0,66; IC95% 0,51-0,86; p=0,002) (ver resultados completos en tabla 2) no siendo significativas las diferencias en las otros eventos que forman parte de la variable de resultado principal. En cuanto a la seguridad, para la dosis inferior de rivaroxabán, se registró un aumento importante de la variable principal (HR: 3,46; IC 2,08-5,77; p<0,001). La tasa de abandonos superó el 25% en los tres brazos del estudio.

Conclusión de los autores: en pacientes con un SCA reciente, rivaroxabán redujo el riesgo de sufrir un evento incluido en una variable de resultado combinada constituida por muerte de origen cardiovascular, IAM o ACV. Rivaroxabán incrementó el riesgo de sufrir una hemorragia grave y una hemorragia intracraneal, pero no el de sufrir una hemorragia mortal.

Fuente de financiación: Johnson & Johnson y Bayer Healthcare.

Comentario: este estudio es, a nuestro juicio, un ejemplo de cómo no se deben presentar los resultados de una investigación seria (hablamos de un pivotal) en una revista galáctica como es el NEJM. A los más interesados en metodología y análisis crítico, les invitamos a hacer el ejercicio de pasarle el checklist del  CONSORT. Pero no nos quedemos en los aspectos puramente formales, vayamos al grano:

1.- Con la inestimable ayuda de Galo Sánchez hemos calculado el NNT de la variable combinada de eficacia para la dosis de 2,5 mg (la que, en definitiva, se va a comercializar) que es de 81 (IC95% 45-386) y el NNH para la variable de seguridad: 111 (IC95% 80-189). Es decir, habría que tratar a 81 pacientes una media de 13 meses para evitar un evento y bastaría tratar a 111 durante dicho período para provocar una hemorragia grave, no relacionada con la cirugía de puente aorto coronario. Item más, los intervalos de confianza se solapan en casi toda su extensión, lo que interpretamos como que hay un coeficiente beneficio/riesgo favorable sólo en pacientes muy seleccionados.

2.- El estudio, amén de sus rigurosos criterios de inclusión, tiene una elevadísima tasa de abandonos, sobre la que los autores pasan de puntillas. Otras limitaciones de sus resultados son: la dificultad de determinar la duración idónea del tratamiento y el uso de un análisis por intención de tratar modificado (que hace un seguimiento de los pacientes hasta 30 días después del abandono del estudio) aunque, en honor a la verdad, el AIT estándar arrojó unos resultados similares. La FDA, en su evaluación, cuestionó además la calidad metodológica del estudio y fue muy crítica con los datos perdidos en el análisis.

3.- No obstante lo anterior, como decíamos en la entradilla, rivaroxabán ha extendido en la Unión Europea su uso a una nueva indicación en combinación con AAS solo, o asociado a clopidogrel o ticlopidina. En el Reino Unido resulta paradójico comprobar que,aunque la presentación de 2,5 mg para el SCA ya está comercializada, instituciones como el NICE aún no han publicado el informe definitivo sobre las recomendaciones de uso.

4.- Es importarnte señalar que los pacientes tratados sólo con AAS incluidos en el estudio, a los que se añadió rivaroxabán, supusieron el 7% del total y que la diferencia -si bien favorable a la asociación- no fue estadísticamente significativa.

5.- En el tratamiento del SCA también están indicados prasugrel y ticagrelor, fármacos cuya asociación con rivaroxabán no ha sido aún evaluada, lo que puede añadir más confusión en la antiagregación de este tipo de pacientes.

Nuestra conclusión, después de todo lo anterior, es que el beneficio de añadir rivaroxabán a la antiagregación habitual de los pacientes que han sufrido un SCA es marginal, al conseguir un pequeño aumento de la eficacia a costa de un incremento notable de los daños asociados a un fármaco que, recordémoslo, en caso de necesidad aún no tiene antídoto. En este orden de cosas, dadas las limitaciones del estudio, sus estrictos criterios de inclusión, el hecho de que añadir otro medicamento (que, además, se administra bis in die) a un régimen terapéutico ya de por sí complejo, puede provocar interacciones y el aumento de los costes que supone, recomendamos -si se decide finalmente su utilización- seguir escrupulosamente las indicaciones incluidas en la ficha técnica del producto y hacer un seguimiento estricto de la evolución del paciente.

Y lo dejamos por hoy. Algunos médicos de familia pensarán que este asunto es cosa de cardiólogos. A ellos, en cuya consulta acaban al cabo de unas semanas estos pacientes, va especialmente dedicado un post que dejamos en el chuletario a la espera de que el NICE nos aclare -si es que lo hace- qué perfil de paciente podría beneficiarse de este tratamiento. Mientras tanto, resuenan en nuestra mente las palabras de Engels: tanta prudencia se necesita para gobernar un imperio, como una casa. Y no digamos, una consulta…