Ivabradina (Corlentor y Procolarán; Servier) es un fármaco indicado, según su ficha técnica en el tratamiento sintomático de la angina estable crónica con ritmo sinusal normal o en la insuficiencia cardíaca, en pacientes adultos muy seleccionados. De típica prescripción en el ámbito hospitalario ivabradina -que fue autorizada por la Agencia Europea del Medicamento en 2005, pero que aún no ha recibido el plácet de la FDA- ha caído un par de veces en nuestra mesa en las últimas semanas por temas de seguridad. El primer contacto se produjo con el anuncio de la Agencia Europea de Medicamentos de que iba a revisar su coeficiente beneficio/riesgo debido a los datos preliminares desfavorables -aún no publicados- del estudio Signify, ensayo clínico cuyo objetivo fue evaluar si ivabradina reduce la tasa de episodios cardiovasculares en pacientes con una coronariopatía, todo lo cual que motivó el envío de una carta de Servier a los prescriptores recordando las condiciones de uso adecuado de este medicamento.
Así las cosas, el segundo ha sido un meta-análisis publicado en Heart que ha tenido como objetivo cuantificar el riesgo de fibrilación auricular (FA) asociado a este medicamento. Sus sorprendentes resultados, así como las circunstancias que han rodeado la investigación merecen un alto en el camino. ¿Nos acompañas?
Metodología: revisión sistemática (se describen la estrategia de búsqueda y los criterios de inclusión/exclusión) y meta-análisis por intención de tratar, que incluyó ensayos clínicos aleatorizados con ivabradina con un seguimiento mínimo de 4 semanas. Los autores afirman haber seguido las recomendaciones del PRISMA y haber evaluado el riesgo de sesgos con la metodología Cochrane. La variable de resultado principal fue la incidencia de FA durante el período de seguimiento. La heterogeneidad entre estudios fue baja. No se detectó la existencia de sesgo de publicación.
Resultados: la estrategia de búsqueda identificó 84 estudios de los cuales se incluyeron finalmente en el análisis 10 ensayos clínicos aleatorizados (n=20.022; ver tabla 1) con un seguimiento medio de 1,5 años. Los datos de FA sólo se incluyeron en el estudio SHIFT. De los 5 estudios no patrocinados por el laboratorio promotor, los autores remitieron dichos datos de 4 de ellos. El patrocinador rehusó enviar esta información, por lo que los autores recurrieron a la web de la EMEA para conseguirlos (estudio BEAUTIFUL) o a los datos de la evaluación del regulador europeo para la autorización del fármaco. Éstos se incluyeron en el meta-análisis como un estudio independiente. En total se consiguió la información de 21.571 pacientes con un seguimiento medio de 1,43 años. Respecto al comparador, el tratamiento con ivabradina se asoció a un riesgo relativo de FA de 1,15 (IC95% 1,07-1,24). Los resultados son consistentes eliminando los datos de la evaluación de la EMEA (RR=1,15; IC95% 1,05-1,25) mientras que vs placebo el RR=1,15; IC95% 1,05-1,26).
Los riesgos absolutos, respecto al comparador, se traducen en un NNH=208,3 (IC95% 122,0-666,7) resultado coherente al excluir los datos del análisis de la EMEA o incluir en el análisis sólo los ensayos vs placebo.
Conclusión de los autores: la FA es un efecto adverso del tratamiento con ivabradina sustancialmente más frecuente del 1 de cada 10.000 pacientes tratados recogido en la literatura del producto. La incidencia de FA no ha sido incluida de forma rutinaria en los ensayos clínicos de este fármaco.
Fuente de financiación: British Heart Foundation.
Comentario: ivabradina es un fármaco de segunda línea en sus indicaciones, con un novedoso mecanismo de acción (inhibidor específico de la corriente If del marcapasos cardíaco) que, según algunas evaluaciones, es útil sólo en situaciones muy concretas, mientras que otros directamente lo desaconsejan.
A algunos médicos de familia este fármaco simplemente les sonará. Pero a la vista de los acontecimientos, es conveniente que revisen si las condiciones de uso de ivabradina en sus pacientes se ajusta a las recomendaciones actuales.
Tras este mensaje clave a los clínicos, dirigimos nuestra mirada al estudio de hoy, del que sacamos dos conclusiones:
– El uso de ivabradina está asociado a un incremento del riesgo relativo de FA del 15% (NNH=208 pacientes/año) que, en términos absolutos no es muy importante (≈0,48%) pero sí estadísticamente significativo y muy superior a lo descrito con anterioridad en la literatura científica, por todo lo cual deberá tenerse en cuenta a la hora de sopesar beneficios y riesgos del tratamiento con este fármaco.
– El laboratorio Servier debe tener poderosas razones para haber denegado la información de seguridad que los autores le solicitaron. Esta actitud -que menoscaba su imagen y atenta contra el principio de transparencia que la Sociedad y los profesionales exigimos- ha hecho imposible que las conclusiones del estudio incluyan el perfil de riesgo de FA asociado a ivabradina. Aun así, parece que este grave efecto adverso es más frecuente en los pacientes con ICC que en aquéllos que padecen una angina.
Y terminamos por hoy. Dicen que fue Oscar Wilde quien dijo aquello de que la ambición es el último refugio del fracaso. Razón de más para que la industria farmacéutica lidere los aspectos relacionados con la seguridad del paciente y no vaya a rastras de los acontecimientos. Algunos nos acusarán de pedir peras al olmo. Aunque bien pensado quizás sea hora de cortar el olmo y plantar un peral…
El rincón de Sísifo 
Enhorabuena y gracias Carlos por tu entrada! Genial análisis sin duda.
Pocos fármacos disponen de más contraindicación que aquella de «hipersensibilidad a…». Ivabradina es de los que tiene más contraindicaciones cardiológicas que indicaciones. Lo cual ya lo sitúa en un fino alambre.
Sobre la relevancia de incrementar un 0,5% en términos absolutos el riesgo de FA, hay que tener en cuenta además las características de los pacientes que están en tratamiento con ivabradina: seguro que muchas de ellos presentan HTA, DM… En definitiva un riesgo aumentado de ictus.
Habría que cuestionarse sí nuestro sistema sanitario puede permitirse disponer de «herramientas» terapéuticas, no ya solo poco útiles, sino además tan dañinas.
Este olmo no dará peras. Estoy contigo: corte y a avanzar.
Un abrazo.
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Hola, Jesús y gracias por tu comentario:
Efectivamente, este fármaco está indicado en pacientes con un riesgo cardiovascular cierto, en los que los resultados apuntados en el estudio no son, precisamente, una ayuda. La cuestión es que ese 0,5% con un NNH discreto (208) es mucho mayor de lo que se nos estaba diciendo (no sabemos si por ausencia de evidencia o por otras causas) y que, independientemente de que se considere «elevado» o «pequeño» el riesgo de FA debe tenerse en cuenta a la hora de pautar el fármaco. En algunos pacientes el riesgo merecerá la pena (no olvidemos que hablamos de un fármaco que no es de primera línea) y en otros, sencillamente, será inaceptable.
Un abrazo.
CARLOS
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Buenas. Muchas gracias por la información, ya que no conocía el meta-análisis. El comportamiento de Servier es vergonzoso. Creo que hay que obligar por ley a proporcionar esa información, ya que estamos hablando de seguridad de los medicamentos y salud pública. Poner por delante los intereses comerciales es del todo inaceptable.
Hace un par de años comenté de manera crítica en una sesión para médicos de la zona donde trabajo los estudios bandera de ivabradina, SHIFT y BEAUTIFUL, ambos financiados por Servier y con TODOS los investigadores de los mismos con conflictos de interés.
El estudio SHIFT únicamente demostró una disminución del riesgo de ingreso hospitalario (3’5% de disminución de riesgo absoluto, NNT 29). Los hallazgos en mortalidad no fueron sólidos, ya que demostró un disminución de la mortalidad total. En este estudio, se presentaron los resultados de manera tramposa, redondeando la reducción de riesgo en todos los outcomes menos 1 al alza. Por ejemplo, la reducción absoluta de riesgo de muerte por insuficiencia cardíaca presentada por el estudio era de una 2%, cuando en realidad era del 1’1%. Una trampa que se puede descubrir si el lector recalcula las RAR por su cuenta, y que pocos hacen, evidentemente.
El estudio BEAUTIFUL aún era peor. En él el 83% de la muestra eran hombres, un claro sesgo de género y discriminación de la mujer. Inicialmente no se encontró ningún beneficio comparado con placebo. Hubo que hacer un subanálisis con el grupo de pacientes con una frecuencia cardiaca >70 latidos por minuto. Entonces pudieron encontrar una disminución significativa de riesgo de ingreso por infarto o angina y de revascularización coronaria. Curiosamente, este subanálisis no estaba incluido en el protocolo inicial disponible en clinicaltrials.gov.
Muy poco beneficio para un medicamento que se compara con placebo, recordémoslo. Además, con un perfil de seguridad aún por definir, ya que ambos estudios tenían un seguimiento medio de menos de 2 años, muy poco para valorar efectos adversos graves (mortalidad).
Aún así, el medicamento se ha incluído rápidamente en las guías, con la Sociedad Europea de Cardiología como adalid de su promoción. Ivabradina tiene pinta de que se va a convertir en un caso parecido al de dronedarona, que ya no receta ni el tato; aunque eso si, ha dado píngües beneficios durante unos pocos años.
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Hola, Sebastián:
Muchas gracias por tu comentario y por la valiosa información que aportas a los lectores del post. Yo también pienso que negar información de un fármaco (sobre todo si es de seguridad) no es una buena idea (en realidad, es una torpe decisión) que Servier le debe a la comunidad científica internacional una explicación y que el expediente científico de ivabradina es, como tú apuntas, poco sólido. Lo del triste papel de algunas sociedades científicas, que se han convertido en emporios que viven por y para el dinero de sus patrocinadores es harina de otro costal. No obstante a estas alturas todos sabemos cuál es el juego y tenemos herramientas metodológicas para evaluar sus guías y desecharlas, si es el caso, con toda la tranquilidad del mundo.
Un saludo.
CARLOS
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Fe de erratas: «Los hallazgos en mortalidad no fueron sólidos, ya que NO demostró un disminución de la mortalidad total. »
Con dronedarona pasó algo parecido. Con 1 solo estudio que demostraba una leve disminución de la morbilidad comparado con placebo se incluye en la guía de fibrilación auricular de la Sociedad Europea de Cardiología en 2010. Después ha habido un reguero contínuo de problemas de seguridad graves con este medicamento.
Es bueno que aprendamos de nuestros errores.
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[…] Fuente: Blog Sala de Lectura […]
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Me acabais de dejar de piedra con el artículo y comentarios…Yo soy paciente, mujer de 44 años y llevo 2 semanas tomando Corlentor para bajar el pulso ya que llevo varios meses que las pulsaciones me suben a 90-100 de 10 minutos a 3 horas varios dias a la semana. Me pusieron un holter y el cardiologo dijo que era taquicardia sinusal y podia deberse a ejercicio (no es mi caso) o ansiedad (eso puede encajar más, ultimamente estoy mas nerviosa). Tomar 3 meses y repetir Holter. Es cierto que ahora rara vez me suben las pulsaciones de 70, pero te he encontrado buscando información porque veo peor desde que lo tomo. Ahora no se si suspender el tratamiento por si es peor el remedio que la enfermedad!
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Hola, Elena:
Como sabrás, este blog no está dirigido a pacientes/cuidadores, sino a profesionales sanitarios, razón por la cual no suelo responder a los comentarios de personas que no se identifican como tales. Pero en tu caso, haré una excepción para decirte que NO debes tomar la decisión de suspender el tratamiento sin que tu médico de familia y, preferentemente, el cardiólogo que te está tratando, lo sepa. Dicha decisión, tomada de forma unilateral, puede acarrearte problemas de salud y debes valorarla conjuntamente con él en el marco de una toma de decisiones compartida.
Como complemento a la información del post sobre ivabradina, dejo aquí la última nota sobre este medicamento de la AEMPS en la que se restringen sus condiciones de uso (http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_17-ivabradina.htm) publicada hace aproximadamente un mes, por considerar que contiene información muy relevante para pacientes y profesionales sanitarios.
Un saludo.
CARLOS
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Hola, Elena. Soy médico de familia. Me gustaría comentar algunas cosas. Ivabradina puede provocar trastornos de la visión. Eso se detectó en los 2 ensayos clínicos que comenté (SHIFT y BEAUTIFUL); sobre todo en el último. O sea, que es bastante probable que sea un efecto adverso del fármaco. Entiendo que el cardiólogo te ha dado ivabradina para el tratamiento sintomático de una taquicardia sinusal. Está usando el fármaco fuera de sus indicaciones aceptadas. Por lo tanto, el beneficio que puedes tener es indeterminado (no se sabe), más allá de conseguir bajar la frecuencia cardíaca. Y en cambio, si sabemos que el fármaco tiene riesgos. El balance beneficio/riesgo en tu caso es desconocido. ¿Por qué no te ha dado un betabloqueante?. Conocemos muchos mejor el perfil de seguridad de estos fármacos. También se puede decir que las pulsaciones te suban a 90-100 durante un rato no es nada malo por si solo, y no habría porque tratarlo, salvo que de muchas molestias (muchas palpitaciones, por ejemplo). Supongo que habrán descartado otras causas, claro (anemia, hipertiroidismo, cardiopatía, etc). Espero que mis comentarios te sirvan. Un saludo.
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Se estan realizando comentarios muy frívolos sobre ivabradina, Si bien es cierto que el metaanálisis publicado por Heart le calcula un riesgo relativo de nuevos episodios de FA RR 15% , La mayoria de pacientes seguidos en los TRIAL BEAUTIFUL SHIFT, CLARIFY, presentaban tasas de caidas de Fibrilación auricular y en mucha menor medida de FLUTTER AURICULAR en torno 3-5%. En el SIGNIFY presentó una tasa de FA del 3%..
En las cardiopatias isquémicas el riesgo potencial de FA esta presente. En ICC, si el paciente tiene una AI aumentada , o fibrosis el riesgo de FA. Está presente. En Medicina siempre hay que INDIVIDULIZAR los casos. Enfermos coronarios, que son concomitantemente DIABETICOS, EPOC o portadores de ARTERIOPATIA OBLITERANTE DE MI los hay. A VECES no podemos utilizar betabloqueantes (aunque hayan demostrado evidencias en ICC metoprolol,carvedilol,bisoprolol, nevibolol en ancianos). No se puede demonizar un fármaco de fórma frivola sin sopesar el BALANCE riesgo beneficio en medicina.
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Hola, Benito:
El objetivo de este post era hacer llegar a los lectores el contenido de un importante estudio que, de otra forma, quizás no habría llegado a muchos. La presión comercial con este medicamento ha sido intensa y, aunque sin duda alguna tiene su nicho terapéutico, no podemos olvidar que es un fármaco de segunda línea en el que ahora, gracias a este metaanálisis, sabemos que presenta una reacción adversa importante que, hasta ahora, no estaba descrita. Item más, como se dice en el post, aunque el riesgo relativo sea un aparatoso 15%, en términos absolutos no es importante. Consideración aparte merece la postura del patrocinador, que ha perdido una oportunidad de oro para apuntarse el tanto y, como suele ser habitual en estos casos, la ha desaprovechado.
Gracias por tu comentario. Un saludo.
CARLOS
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