Esta semana es el IICBS al que, desgraciadamente, no acudiremos porque a los días les faltan horas y a las semanas, días. Y en algún momento, hay que parar. A pesar de que este año el ambiente no parece ser el mismo, nos hubiera gustado saludar a más de uno (posiblemente, a más de diez) ya que el episodio de Hemos leído nos ha demostrado que en la blogosfera hay de todo -como en botica- pero sobre todo hay mucho, mucho bueno. Luego están -como decía Sabina, cuando Sabina tenía cosas que decir- los escritores que no escriben, los vividores que no viven y demás familia. Pero eso, Enrique, es inevitable.

Después de algunas entradas internáuticas, nos bajamos de la nube y regresamos a la clínica, porque esta mañana Google Reader nos ha dejado en la carpeta del British Medical Journal un meta-análisis cuyo objetivo ha sido revisar el riesgo de muerte asociado al uso prolongado de tiotropio en solución para inhalación (Spiriva Respimat, Boehringer Ingelheim) para la mejora de los síntomas en pacientes con EPOC. Sus conclusiones van a traer cola, pero un oportuno editorial las contextualiza en un magistral ejercicio de lectura crítica. Veamos porqué…

Metodología: revisión sistemática (se detalla la estrategia de búsqueda) y meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados, realizados frente a placebo y con una duración >30 días, incluidos en varias bases de datos hasta julio de 2.010. No hubo restricción de idioma ni de población del estudio. La variable de resultado principal fue la mortalidad por cualquier causa. El análisis estadístico se realizó con RevMan 5.025.

Resultados: se incluyeron 5 ensayos clínicos aleatorizados (n=6.522; 3.686 recibieron tiotropio -2.839 a una dosis de 5 μg- y el resto, un placebo). La tabla 1 detalla las características de los ensayos y la tabla 2 la evaluación de su calidad metodológica. De forma global, el uso de tiotropio vaporizado se asoció con un incremento estadísticamente significativo de la mortalidad en comparación con placebo (RR: 1,52; IC95% 1,06-2,16; p=0,02). La mortalidad estimada fue debida fundamentalmente a los estudios de más de 12 meses de duración. En comparación con placebo, la dosis de 5 μg se asoció con un incremento del riesgo de muerte del 46% (RR: 1,46: IC95% 1,01-2,10; NNH: 124) y del doble en el caso de la de 10 μg (RR: 2,15; IC95% 1,03-4,51). El análisis de sensibilidad realizado no modifica el sentido de los resultados.

Conclusión de los autores: este meta-análisis explica las dudas de seguridad expresadas por las agencias reguladoras y pone de manifiesto que el uso de tiotropio vaporizado incrementa el riesgo de mortalidad, en pacientes con EPOC, en un 52%.

Fuente de financiación: Nacional Center for Resarch Resources (National Institutes of Health) y National Institutes of Health Roadmap for Medical Research.

Comentario: el Spiriva Respimat es tiotropio en un inhalador sin propelentes en el que la energía mecánica liberada por un muelle produce un vapor suave que proporciona, según la publicidad del producto, un menor impacto del fármaco en boca y garganta, en comparación con los inhaladores presurizados, lo que tiene una clara repercusión posológica (5 μg tienen un efecto terapéutico equiparable a 18 μg de Spiriva HandiHaler) y, por lo visto en este estudio, farmacológica.

El editorial al que hemos hecho alusión parte de un apunte metodológico interesante: si bien en los meta-análisis se suelen utilizar los riesgos relativos y las odds ratios, debido a que son parámetros estables al considerar estudios de distinta duración, realizados con participantes con distinto riesgo basal, concluir que tiotropio vaporizado aumenta el riesgo de muerte en un 46% es engañoso y -añadimos nosotros- alarmista. Para demostrarlo, una sencilla cuenta: en los estudios considerados, la mortalidad anual entre los que tomaron placebo fue del 1,8% y entre los que tomaron el anticolinérgico, del 2,6%. Por tanto, el RR del 46% se traduce en un riesgo absoluto del 0,8% (la diferencia). Traducido a NNH, se registraría una muerte adicional debida a tiotropio (en comparación con placebo) por cada 121 pacientes tratados con la dosis habitual (5 μg/día). No obstante, los NNH deben de darse con su intervalo de confianza y, en esta ocasión los valores obtenidos (51-5.556) hacen que tomemos dicho valor con reservas. Sin embargo, como apunta el editorialista, fármacos como salmeterol en asma tienen una mortalidad considerablemente menor (7/10.000 en 28 semanas).

Por otra parte, las sospechas sobre los problemas de seguridad de tiotropio no son nuevas y obligaron a la FDA a realizar una investigación que, en el caso del HandiHaler, tuvo un resultado favorable. En cuanto al Respimat, la evaluación de la MHRA no resultó tan concluyente. Con estas mimbres ¿qué mensaje podemos trasladar a los clínicos teniendo en cuenta que actualmente no conocemos el riesgo comparado de ambos dispositivos?

A vuelapluma, tres: en primer lugar, que las novedades galénicas -tan de moda- son un arma de doble filo. En este caso, parece haberse logrado una mejora farmacocinética que se habría traducido en un incremento de las concentraciones plasmáticas y por ende, de la toxicidad del fármaco. En segundo lugar, que el plazo de 5 años que nos damos para usar los fármacos de forma segura no es baladí ni simbólico: no se trata de no utilizarlos en dicho período, sino hacerlo de forma que garanticemos la seguridad del paciente. En tercer lugar, los autores del estudio hacen hincapié en el poder arritmógeno del tiotropio, principal sospechoso de los problemas de seguridad detectados, cuando los trastornos del ritmo no son causa de contraindicación en la ficha técnica aunque sí recomienda su uso con precaución en este tipo de pacientes (si es que conocemos o sospechamos la anomalía). Y llegados a este punto, nos remitimos al anterior.

Finalizamos con una reflexión: ahora sabemos que hay un fármaco de sobra conocido, considerado seguro y eficaz, que presenta problemas de seguridad graves -que en términos absolutos no son alarmantes- cuando se modifica la formulación galénica (hecho que paradójicamente, permite una drástica reducción de la dosis diaria) posiblemente por aumentar la eficiencia farmacocinética. Después de 2o años, llegamos a la conclusión de que la Farmacología nunca dejará de sorprendernos. Y nuestra ignorancia, tampoco. Es por ello que parafraseando a Napoleón, para ganar la guerra de la seguridad de los medicamentos necesitamos prudencia, prudencia y prudencia…