(N Eng J Med) Olmesartán retrasa la microalbuminuria en DM2, pero no está exento de riesgos

Semana informativamente muy cargada en todo lo referente a la diabetes, que queremos comenzar reseñando -no lo dejamos ni un día más- la quinta actualización de la guía de redGDPS denominada Práctica Clínica en la DM2, documento basado en el análisis crítico de la evidencia disponible sobre el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad, con una vis muy primaria y cuyas recomendaciones van en la línea de las grandes guías de práctica clínica basadas en la evidencia, como las del NICE o el SIGN.

Por su parte, en The New England Journal of Medicine hemos leído, un estudio titulado Olmesartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes, ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo -patrocinado por Daiichi Sankyo- que ha tenido como objetivo investigar si olmesartán retrasa o previene la microalbuminuria en pacientes con DM2 normoalbuminúricos (n=4.449; mediana de seguimiento 3,2 años). Estudio muy interesante, conocido como ROADMAP, con unos resultados inquietantes: el uso de olmesartán en estos pacientes se asoció con un retraso en la aparición de la microalbuminuria (8,2% vs 9,8%; HR para el inicio de microalbuminuria 0,77; IC95% 0,63-0,94; p=0,01; NNT≈63) , pero se registró una mayor tasa de episodios cardiovasculares mortales (0,7% vs 0,1%; HR 4,94; IC95% 1,43-17,06; p=0,01; NNH≈167). Ni que decir tiene que tanto la discusión del estudio, como el editorial que le acompaña son un arduo intento de explicar estos incómodos resultados…

Nosotros, por nuestra parte, hacemos 3 observaciones: en primer lugar, nos parece una vergüenza que una revista como el NEJM deje a los autores manipular la redacción del artículo para maquillar sus resultados. Nos estamos refiriendo, por ejemplo, al resumen, donde los resultados favorables se exponen con todo detalle mientras que los negativos hay que pescarlos, por ejemplo, en la tabla 2 (pág. 914) y a la triunfal frase con la que acaba el manuscrito In summary, this trial suggets that olmesartan increases the time to the onset of microalbuminuria in patients with type 2 diabetes, even when blood-pressure control is excellent according to current recommendations. Y tan frescos.

Nuestra segunda observación va en la línea de las recomendaciones actuales: no hay guía de práctica clínica elaborada con un mínimo de rigor (y dicho sea de paso, de independencia) que no abogue por el uso, de forma general, de los IECA como fármacos de primera elección en esta indicación (y los ARA-II, como alternativa en caso de contraindicación o intolerancia). Otra cosa es lo que vemos a diario, donde se invierte el orden en lo que constituye un despilfarro de recursos y una prueba evidente de que estamos mucho más dispuestos a escuchar… que a leer.

Por último, reiteramos nuestra oposición a la barra libre terapéutica, entendida ésta como la extensión de las propiedades de un fármaco a todo el grupo. Estas generalizaciones, son arriesgadas desde la vertiente de la seguridad y la eficacia. Y a las pruebas nos remitimos: con olmesartán llueve sobre mojado. Ya el estudio ORIENT (¿para cuándo su publicación?) el uso de este ARA-II se asoció a un aumento de la mortalidad, según nos cuenta el editorialista, lo que ha motivado que la Food and Drug Administration abra una investigación que, 9 meses después, aún no ha finalizado (¿para cuándo sus conclusiones?). Mientras esto se aclara, nos apuntamos a la tesis del editorial, en el sentido de prescribir fármacos con seguridad y eficacia conocida. O dicho de otra forma, mientras sea posible, las recomendaciones terapéuticas deben hacerse a nivel de principio activo y no de grupo terapéutico.

Acabamos con un estudio en The Lancet que bajo el título Insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin, once aday or three times a week versus insulin glargine once a dayin patients with type 2 diabetes: a 16-week, randomised,open-label, phase 2 trial ha tenido como objetivo investigar la seguridad y eficacia de insulina degludec, nuevo análogo ultralento, administrada 1 vez al día o 3 veces a la semana, frente a insulina glargina administrada 1 vez al día, en pacientes con DM2, no insulinizados previamente y con un control inadecuado con antidiabéticos orales. Como vemos, las insulinas siguen moviéndose y aunque los medios de comunicación general se han hecho rápidamente eco de los aspectos más aparatosos del estudio, hay que decir eso de… un momento: es un estudio en fase 2, abierto, se ha hecho con 245 pacientes, su duración ha sido de solo 16 semanas y se ha investigado una variable subrogada orientada a la enfermedad (%HbA1c) y no al paciente. ¿Campanas al vuelo? De momento, preferimos esperar: la eficacia no es mucho mejor que la insulina de la competencia y, como advierte el editorial que acompaña al estudio, hay aspectos de seguridad que aún quedan por dilucidar. Pero ya podemos vislumbrar que, en el mundo de la DM2, lo mejor y lo peor… está por llegar.

10 comments

  1. Pues hoy ha pasado por el servicio el visitador de olmesartan y nos ha estado hablando de los buenos resultados de este en la microalbuminuria……. de la seguridad pues nada.
    Parece que esa es la linea promocional.

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    1. Hola, Javier:
      Como sabes, la información sobre medicamentos, para que sea útil en la toma de decisiones clínicas, ha de ser científica, objetiva, completa y actual. Desde esta perspectiva, parece que, según nos cuentas, se está difundiendo información sesgada, obviando aspectos importantes de la seguridad de un medicamento. Y esto, en contra de lo que algunos creen, no solo beneficia al producto, sino que además desacredita a quien lo hace, ya sea el visitador de turno, o la “línea editorial” del laboratorio. En cualquier caso, lamentable…
      Un saludo y gracias por tu comentario.
      CARLOS

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  2. Estimado,
    Te has leído el resumen del artículo? Los resultados adversos de mortalidad viene bien claritos en el resumen, no hay que ir a pescarlos a ninguna parte.
    Ninguna guía terapéutica de ninguna parte del mundo recomienda el uso de los IECA ni de los ARA-II para la prevención primaria de la microalbuminuria, que es el objetivo primario de este estudio.
    Conviene leerse los estudios antes de comentarlos.

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    1. Gracias por tu comentario, Janos. En el resumen del artículo vienen, como tú apuntas, algunos resultados de mortalidad -los únicos estadísticamente significativos- aunque para hacernos una idea global debemos irnos a la tabla 2. Lo de que el resumen es un resumen, es una pobre coartada para no decir nada de las tendencias registradas, que no admiten mucho comentario, solo un intento de explicar qué pasó y porqué. Lo de leerme las guías terapéuticas de todo el mundo mundial, se lo dejo a otros. Yo bastante tuve con leerme este artículo, de cuyo contenido, al parecer, tienes poco que decir…
      Un saludo.
      CARLOS

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      1. Sobre el artículo, pues que demuestra claramente que con un cierto ARA-II se puede prevenir primariamente la microalbuminuria en ciertos pacientes; otros ARA-II habían fracasado; con algunos IECA se había conseguido y con otros no. ¿Y entonces qué? Pues que no está nada claro que merezca la pena esta prevención aunque seamos capaces de hacerla. El análisis de costes y riesgos/beneficio no se ha hecho para ningún fármaco y puestos a apostar estoy casi seguro de que sería desfavorable. Como dije, ninguna guía lo recomienda, ni con IECA ni con ningún otro fármaco. Otro tema muy diferente es la prevención secundaria, donde algunas guías rigurosas e independientes como la de la ADA en su día se mojaron por los ARA-II para la diabetes tipo 2, por la sencilla razón de que los grandes ensayos que demostraron beneficio (IDNT, RENAAL) en estos pacientes se hicieron con ARA-II, las mismas guías prefieren los IECA en la tipo I porque los ensayos (CSG, Ravid) se hicieron (una década antes) con IECAS. Cuestión coyuntural hoy superada.

        El marrón es que con el intento de prevenir la microalbuminuria, en ROADMAP se trató a una serie de pacientes normotensos que no tenían ninguna indicación aceptada de tratamiento (para eso están los ensayos experimentales, por otra parte), y ocurrió lo previsible, cuando bajas la PA más de la cuenta a pacientes de cierto riesgo te cargas a unos pocos. Da igual con qué, si bajas la PAD a menos de 80 mmHg a pacientes coronarios te aumenta la mortalidad. Esto ha pasado en docenas de ensayos en los más de 30 años que dura el debate de la “curva en J”, igualito que con el ROADMAP.

        Total que ROADMAP salió bien para su objetivo primario, aunque es harto dudoso que este (prevenir la MAU) merezca la pena, pero a costa de un resultado lamentable en objetivos secundarios de seguridad (es obvio que ROADMAP no estaba diseñado como un estudio de mortalidad ni tenía potencia para ello). Es lógico que los autores se centren primero en describir su objetivo primario, siempre que no oculten la parte negativa (y no lo hicieron, no creo que se les pueda pedir mucho más que ponerla en el abstract). Total, que no me da ningún argumento para prescribir olme (porque no existe indicación de prevenir la albuminuria) y me avisa que ojito con pasarme de bajar la tensión. Pero no veo por ninguna parte manipulación en el artículo. Otra cosa muy diferente son los mensajes que los comerciales se puedan sacar de la manga: el código deontológico de la industria prohibe promocionar indicaciones no aprobadas.

        saludos

        Janos

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  3. Bueno, celebro que el tono de este mensaje sea más constructivo. Y celebro que en el fondo estemos más de acuerdo que en desacuerdo: no en vano, el título del post dice que “Olmesartán retrasa la microalbuminuria, pero no está exento de riesgos”. Quiero recordar que olmesartán fue el primer ARA-II que demostró algo que ya habían demostrado varios IECA. Como tú has comentado se han publicado varios ensayos relacionados con este tema -que no iguales- al ROADMAP: IDNT, IRMAA, RENAAL, MARVAL y uno del que casi nadie habla: DETAIL, de no inferioridad frente a un IECA. De hecho, éste es el único -que ahora recuerde- frente a un comparador adecuado (los otros son frente a un calcioantagonista o placebo) lo que demuestra el interés de la industria por posicionar sus entonces, novedades, en una indicación tan golosa y tan vaga, vista de forma general, como la nefroprotección en la DM2. El ROADMAP, en este contexto es, posiblemente, un ensayo clínico que no se hubiera publicado en otra época. Cumple con lo establecido en la variable principal, con unos resultados pírricos a tenor de las dudas levantadas en términos de seguridad. Y es víctima de la “avaricia terapéutica” de quien lo diseñó. ¿Efecto J -eso me pareció leer, quiero recordar en Cardioatrio.com- por tratar normotensos con un antihipertensivo? Pues es una hipótesis razonable. El caso es que, de cara a la promoción, el titular que queda -al final todo se resume en un titular- es que olmesartán previene la microalbuminuria en pacientes con DM2. Y punto. Si esto es ético o no, no me corresponde a mí valorarlo. Lo que sí veo con desazón es el montón de tinta o de saliva que hay que invertir para desmontar una idea tan torticera. Aún así, habrá muchos que no indaguen más allá y, como ocurrió en el estudio y tú comentas, se pasen bajando la presión a personas que no lo necesitan o, simplemente, añadan un medicamento más a pacientes ya de por sí polimedicados.
    Respecto al papel del NEJM, era de esperar una actitud más beligerante con los antecedentes (investigación de la FDA) de un estudio patrocinado, con tintes promocionales, variables de resultado intermedias y resultados de seguridad adversos. Y aún hoy día resulta extraño que no se haya publicado ni una sola carta en relación al mismo. En fin, quizás en otras revistas esto no hubiera pasado…
    Un saludo.
    CARLOS

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    1. Efectivamente DETAIL demuestra que IECA y ARA-II son equivalentes en prevención secundaria, pero en prevención primaria el control adecuado sigue siendo el placebo puesto que no existe indicación establecida de tratamiento. Los ensayos con cande (DIRECT) y losartan fracasaron. Con IECA salieron positivos BENEDICT (trando) y ADVANCE (perindo) pero fracasó EUCLID (lisinopril). Total, si no hay que hacer prevención primaria con fármacos, tanto da.

      ROADMAP tardó casi 2 años y medio en salir desde que se presentaron los datos hasta que se publicó, seguramente porque NEJM les apretó bastante las clavijas a los autores en cuanto a dar detalles de los efectos adversos (hay un suplemento en web con bastantes detalles).

      Saludos y por mi parte nada más

      Janos

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