Continúa las novedades en torno a los tratamientos farmacológicos de la obesidad y, tras comprobarse que disponemos de varias opciones eficaces en la disminución del peso, toca dar una vuelta de tuerca más y determinar si, además, esto tiene algún beneficio añadido desde una perspectiva cardiovascular.

En este contexto, hace unos días se publicó en el NEJM un ensayo clínico -denominado SELECT para la ocasión- cuyo objetivo ha sido determinar si la adición de semaglutida a la atención estándar es mejor que un placebo en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores entre los pacientes con sobrepeso u obesidad y enfermedad cardiovascular preexistente que no tenían diabetes. Pasamos a contarte sus entresijos:

Metodología Ensayo clínico doble ciego (no se explicita el método de enmascaramiento) en el que 17.604 pacientes fueron aleatoriamente asignados a un grupo tratado con 2,4 mg de semaglutida por vía subcutánea a la semana o un placebo. Los criterios de inclusión más relevantes fueron: >45 años; enfermedad cardiovascular (CV) preexistente (se define); IMC ≥27. Los criterios de exclusión más importantes, son: ser diabético; haber sufrido un evento CV en los 60 días previos al cribado o sufrir una insuficiencia cardíaca grave (NYHA IV); historial de pancreatitis o de cáncer medular de tiroides; ERC terminal; mujeres embarazadas o que planeen un embarazo y lactantes. Listado completo en el material complementario. La variable de resultado principal fue una compuesta por mortalidad de origen cardiovascular e infartos o ACV no mortales, evaluada en un análisis del tiempo transcurrido hasta el primer evento. El análisis incluyó variables secundarias confirmatorias de superioridad jerarquizadas (muerte de origen CV, un objetivo compuesto de insuficiencia cardiaca -muerte por causas cardiovasculares u hospitalización o visita médica urgente por insuficiencia cardiaca- y la muerte por cualquier causa. Seguimiento medio de 39,8 meses. Análisis por intención de tratar.

Resultados Los resultados del estudio están recogidos en la tabla 2 del original donde se puede apreciar que los resultados son estadísticamente significativos a favor de la intervención con semaglutida en la población estudiada, con una reducción del riesgo relativo del 20%

La reducción absoluta del riesgo es del 1,5% lo que se traduce, utilizando los datos del estudio, en un NNT de 67 (IC95% 45 a 136) que podemos traducir en que hay que tratar a 67 pacientes durante una media de 33.3 (±14.4) meses con semaglutida subcutánea a una dosis de 2,4 mg/semana para evitar 1 evento de los incluidos en la variable combinada. Como los resultados de la primera variable secundaria jerarquizada (muerte de origen cardiovascular) no son estadísticamente significativos, se interrumpe el análisis de superioridad por lo que los resultados de las demás variables (las relacionadas con la ICC y la muerte por cualquier causa) quedan solo como generadores de hipótesis.

Nuestro habitual diagrama de caritas, para visualizar el tamaño del efecto, que siempre hay que valorar como parte de su significación clínica:

Los resultados de seguridad están recogidos en la tabla 4 del original destacando, entre los efectos adversas que provocan una retirada del tratamiento con semaglutida, los trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarreas) y los relacionados con la vesícula biliar.

Conclusión de los autores En pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente y sobrepeso u obesidad pero sin diabetes, la semaglutida subcutánea semanal a una dosis de 2,4 mg fue superior al placebo en la reducción de la incidencia de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal, en un seguimiento medio de 39,8 meses.

Fuente de financiación Novo Nordisk

Comentario La reciente autorización de la tirzepatida por la FDA para el tratamiento de la obesidad y la aparición en el horizonte de fármacos como el orforgliprón, la retatrutida o la cagrilintida ponen sobre la mesa la cruenta guerra de la obesidad en la que veremos análogos de todo tipo y sus combinaciones. También veremos vencedores y vencidos.

En este escenario de altísima competencia, Novo Nordisk ha movido ficha con un ensayo clínico en el que ha utilizado una dosis elevada de semaglutida, durante un período de tiempo prolongado, en una extensa muestra de personas de alto riesgo cardiovascular, para comprobar si esta intervención, en pacientes con sobrepeso u obesos, es eficaz en una variable combinada de eventos cardiovasculares.

La respuesta corta a la pregunta de investigación planteada en el objetivo es sí, como hemos visto más arriba, pero de lo leído queremos matizar algunas cuestiones que nos parecen interesantes:

1.- La extraordinaria reducción de los eventos de un 20% se ve eclipsada cuando expresamos los resultados como reducción absoluta del riesgo (1,5%) que se nos antoja -en las condiciones de este ensayo clínico- exigua. El gráfico de caritas es, en este sentido, elocuente: es necesario tratar a 200 pacientes entre 3-4 años para evitar 3 eventos de los incluidos en la variable combinada.

2.- Esto puede estar relacionado con la reducción de peso conseguida (solo un 8,5%) bastante inferior a la lograda en los ensayos con Wegovy (la marca comercial de semaglutida indicada en obesidad).

3.- Lo anterior se trenza con la cuestión de fondo que se dirime en este estudio: ¿Los resultados cardiovasculares se deben a la acción específica de la semaglutida o son consecuencia de la bajada de peso de los pacientes? Y esta pregunta, mucho nos tememos, que se queda sin contestar en el SELECT ya que, para ello, hubiera sido necesaria una estrategia de intervención paralela de reducción del peso en el grupo no tratado con semaglutida. Por ejemplo, comparando el efecto cardiovascular de la semaglutida vs otro arGLP1, cirugía bariátrica, dieta y ejercicio, etc.

A falta de este planteamiento, no podemos concluir que los resultados de este ensayo clínico sean debidos a un efecto independiente de la semaglutida ya que, por lo que sabemos hoy día, la pérdida de peso va aparejada a una disminución de la grasa visceral, la inflamación, la presión arterial o los lípidos, por citar algunos factores de riesgo cardiovascular de primer orden. Y, por supuesto, de los eventos cardiovasculares.

4.- En estrecha relación con el punto anterior (y el siguiente) está el hecho de que no hemos localizado en el artículo una información que nos parece clave: qué porcentaje del peso perdido por los pacientes tratados con semaglutida es grasa o masa magra (masa muscular y ósea) ya que una pérdida acusada de esta podría empeorar a largo plazo la salud metabólica y complicar el pronóstico del paciente.

5.- Una crítica a este estudio (y, en general a estos medicamentos) es que los patrocinadores de los fármacos para la obesidad no proponen nada más allá del tratamiento farmacológico, que se convertiría en un yugo para los pacientes. ¿Qué tal una estrategia de abandono del tratamiento en un contexto de mejora de los hábitos de vida? ¿Vamos a renunciar a tratar la raíz del problema de la obesidad y los problemas de salud relacionados? ¿Se desea medicalizar, como un fin en sí mismo, la obesidad? ¿Y qué hay del entorno obesogénico en el que tratamos de sobrevivir?

6.- En relación a la seguridad, el estudio -pese a su longitud y tamaño muestral- no revela problemas que no conociéramos ya. No obstante, queremos señalar dos aspectos relevantes: el primero es que lo abandonaron un 16,6% del total de los tratados por este motivo (cifra nada desdeñable) y que el uso multitudinario de la semaglutida (en el mundo real y, muchas veces, sin ningún control por un profesional sanitario) comienza a emitir inquietantes señales en este ámbito.

Si juntamos todas las piezas de este complejísimo puzzle, se está generando una coyuntura que puede ser catastrófica para los pacientes. Sin duda alguna, los fármacos para la obesidad son una herramienta de gran utilidad para tratar la obesidad. Pero ni son la única herramienta de la que disponemos, ni la más importante (porque no abordan las cuestiones de fondo) ni su uso está exento de problemas que, potencialmente, pueden ser graves.

Con este panorama y unas cifras de obesidad galopantes, más vale que alguien ponga un poco de cordura en todo este asunto. Y los laboratorios farmacéuticos -más allá de los pingües beneficios que esperan obtener- deberían ser los principales interesados en formar parte de la solución, antes que del problema. O eso, o la crisis reputacional a corto, medio o largo plazo, será insorteable.