Insulina degludec, bajo la lupa (y 2)

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Continuamos con la insulina degludec. En el post anterior nos centramos en los estudios que avalan su seguridad y eficacia y en éste nos vamos a referir a la parte más importante del análisis: su impacto sobre las hipoglucemias, aspecto que la promoción ha destacado como una de las principales ventajas competitivas de este fármaco respecto a la competencia. Así que, sin más dilación, veamos las pruebas y a qué conclusiones nos llevan…

¿Y las hipoglucemias? En los ensayos clínicos se incluyeron con variables secundarias de eficacia los eventos hipoglucémicos confirmados (eventos confirmados por valores de glucosa en plasma eventos hipoglucémicos nocturnos (aquellos eventos confirmados que ocurrían entre las 00:01 h y las 5:59 h (ambas inclusive) y entre las 23:00 h y las 7:00 h en el estudio en población pediátrica. Los eventos que tenían lugar entre las 6:00 h y las 00:00 h se clasificaron como diurnos).
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Los resultados muestran diferencias que, cuando son estadísticamente significativas (fundamentalmente en las hipoglucemias nocturnas en DM1) tienen una traducción clínica compleja pues suponen una reducción entre 1,4 a 4 episodios por paciente/año. Como oportunamente nos hacen ver algunos autores, dicha diferencia se esfuma cuando se amplía en 2 horas el horario considerado nocturno (0:00 h a 8:00 h en lugar del ya mencionado). En DM2 las diferencias (cuando las hay) son aún menores (0,45 episodios por paciente/año).

La hipoglucemia grave no se incluyó como una variable de eficacia en los estudios sino que se registró como efecto adverso si cumplía la definición de efecto adverso grave o de hipoglucemia grave, según los criterios de la EMA. Las hipoglucemias graves son las de mayor relevancia clínica y las más fácilmente objetivables. Un 10-13% de los pacientes con DM1 comunicó al menos 1 evento hipoglucémico grave, sin diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento. En DM2 el porcentaje de pacientes con eventos hipoglucémicos graves fue bajo (0-1%) y solo en el estudio con régimen de insulinización bolo-basal fue algo mayor (5%).
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Como puede verse en la tabla, los resultados son elocuentes con mínimas diferencias entre grupos y resultados contradictorios tanto para DM1 como DM2.

Para aumentar la potencia estadística se realizó un metanálisis programado de forma prospectiva que incluyó un análisis de subgrupos para pacientes con DM2 naïve o en régimen bolo-basal, cuyos resultados son:
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Lo más relevante es que no hubo diferencias en las hipoglucemias graves, ni en DM1 ni en DM2 y que luego se detectó una subpoblación de pacientes con DM2 en las que sí hay diferencias estadísticamente significativas a favor de la insulina degludec, tanto en hipoglucemias confirmadas como nocturnas.

Otros aspectos de interés  – A día de hoy no hay ningún ensayo clínico publicado de insulina degludec vs NPH, por lo que desconocemos su seguridad y eficacia comparadas.
– Tampoco conocemos ningún estudio que evalúe la eficacia en relación a las complicaciones micro/macrovasculares de la diabetes, ni su impacto en la mortalidad.
– Actualmente se desconoce la seguridad cardiovascular de esta insulina. Para evaluarla se diseñó el estudio DEVOTE-1 del cual a día de hoy sólo se ha publicado el protocolo.  No obstante, la FDA autorizó su comercialización en EE. UU. en base a un análisis intermedio de sus resultados.
– En relación a las hipoglucemias algunos autores señalan que la falta de enmascaramiento del tratamiento pudo afectar a las variables subjetivas como la valoración de los síntomas de hipoglucemia, o en el manejo y titulación de las dosis. Hay que resaltar que los pacientes diabéticos con mayor riesgo de sufrir hipoglucemias fueron excluidos de los ensayos.
– Según la ficha técnica, el cambio desde otra insulina puede hacerse unidad a unidad, basándose en la dosis previa y ajustando la dosis posteriormente de forma individual.
– El PVP de insulina degludec es de 110,06 € mientras que el precio financiado es de 89,26 € muy superior al de la insulina NPH y sus análogos.
– Insulina degludec está financiada en España sólo para pacientes con DM1 o DM2 tratados con insulinas y análogos de insulina de acción prolongada que necesitan 2 inyecciones basales diarias y que se caracterizan por riesgo relativamente alto de sufrir hipoglucemias, razón por la cual requiere visado previo a la dispensación.
– La falta de acuerdo con las autoridades sanitarias sobre el precio llevó a Novo Nordisk a retirar la insulina degludec en el mercado alemán en 2015. Previamente el IQWiG había sido muy crítico con este medicamento en su evaluación.
– Otras evaluaciones de la insulina degludec de interés son (sin ánimo de ser exhaustivos) las realizadas por el SESCAM, CEVIME, Sacylime, RDTC, NICE (DM1 y DM2), OSU y VA PBM.

Comentario En los últimos años el consumo de insulinas ha aumentado notablemente en España, al calor de una prevalencia creciente de la enfermedad y, posiblemente, la comercialización de nuevos análogos de la insulina humana y nuevos dispositivos, que fomentan una insulinización cada vez más precoz en la DM2. Esto ha generado una guerra comercial protagonizada fundamentalmente por las insulinas basales de las cuales la NPH continúa siendo -como norma general- de elección y los análogos, la alternativa, tal y como preconizan muchas guías, como por ejemplo, las del NICE a la que hicimos referencia en un post anterior.

En relación a insulina degludec, el expediente científico está muy orientado a la autorización por las autoridades sanitarias antes que a dilucidar su lugar en la terapéutica. Esta puede ser la razón de que, por ejemplo, no conozcamos su seguridad y eficacia relativas frente a la insulina isofánica, su seguridad a largo plazo o que, en relación a la seguridad cardiovascular, tengamos que fiarnos del criterio de una FDA continuamente en entredicho. De su lectura, nos queda claro que: a) en relación al control glucémico no presenta ventajas con respecto a las insulinas con las que se ha comparado; b) no hay evidencias que respalden su eficacia en variables de resultado relacionadas con la morbimortalidad propia de la diabetes; c) en relación a la seguridad, no hay una evidencia clara de que la insulina degludec produzca menos hipoglucemias que otras insulinas, tal y como han postulado algunos autores.

Respecto al segundo punto, algunos aducirán que esta circunstancia es extensiva a otras insulinas (y, en general, otros antidiabéticos) lo cual, siendo rigurosamente cierto, no mejora la situación. Y con respecto al tercero, es cierto que hay subgrupos de pacientes en los que hay diferencias estadísticamente significativas a favor de insulina degludec aunque con una compleja interpretación en términos clínicos, lo que dificulta su posicionamiento terapéutico.

Pasando por alto la visión tan poco positiva que destilan los informes de evaluación que hemos leído y algunos de los cuales se han referenciado más arriba, el intento por identificar qué pacientes podrían beneficiarse de esta insulina nos lleva a posicionarla como un nuevo recurso -uno más- en pacientes previamente insulinizados en los que las hipoglucemias -fundamentalmente nocturnas- constituyan un problema serio. Y ello a sabiendas de que no todas las hipoglucemias son atribuibles al medicamento: las cosas, como bien sabes, no suelen ser tan fáciles. O bien aquéllos en los que podamos evitar algún pinchazo (por necesitar 2 administraciones diarias de la insulina basal) o que necesiten una mayor flexibilidad en la administración (por ejemplo, por sus condiciones laborales). Pecata minuta para un fármaco que estaba destinado a ser un blockbuster y cuyo precio constituye un obstáculo añadido a la hora de competir con el resto de las opciones disponibles.

Terminamos aquí los dos posts dedicados a este medicamento. Esperamos que la información aquí recogida te sea de utilidad en tu práctica clínica y haber sido capaces de trasladarte la  idea de que en el mundo de la farmacoterapia (como ocurre en otros órdenes de la vida) hay una interesante escala de grises en la que cada cual tiene su lugar. Y la insulina degludec, no iba a ser una excepción…

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