Insulina degludec, bajo la lupa (1)

20131217-092232Hace algo más de un año Novo Nordisk publicó una nota de prensa que daba el pistoletazo de salida de la insulina degludec (Tresiba) en el competidísimo mercado de las insulinas basales en España donde, junto a la insulina NPH, contamos ya con la glargina (y su biosimilar) y la detemir. Recientemente nos tocó evaluar en nuestro quehacer profesional su lugar en la terapéutica y para tal cosa nos basamos en el magnífico informe elaborado en su día por CatSalut que completamos, actualizamos y adaptamos para la ocasión. Queremos compartir con vosotros un resumen de su contenido, las conclusiones a las que llegamos y como es norma de la casa, nuestro habitual comentario…

¿Qué es? La insulina degludec es análogo de insulina de acción prolongada indicado, según su ficha técnica, en el tratamiento de la DM en adultos, adolescentes y niños a partir de 1 año. En pacientes con DM1 debe utilizarse junto con una insulina de acción corta/rápida para el control de la glucemia postprandial, mientras que en pacientes con DM2 puede administrarse solo o en cualquier combinación con antidiabéticos orales, aGLP-1 y bolos de insulina. Estructuralmente se caracteriza por la unión de un ácido graso a la lisina situada en posición B29 lo que permite formar unos depósitos en el tejido subcutáneo desde los que se absorbe de forma lenta y controlada dando lugar a un efecto hipoglucemiante plano y estable. Como consecuencia, tiene una semivida de ≈25 h. La duración de la acción es superior a las 42 h dentro del rango de dosis terapéuticas. No obstante, se administra por vía subcutánea 1 vez al día (FlexTouch 100 U/ml) en cualquier momento del día, aunque preferiblemente a la misma hora. Debe asegurarse que entre inyecciones transcurran al menos 8 h.

¿Qué evidencia avala su uso? El grueso del expediente científico está constituido por 10 estudios de diseño similar (no inferioridad, aleatorizados, controlados, con diseño de grupos paralelos, abiertos, multicéntricos y multinacionales) de los cuales 4 se realizaron en pacientes con DM1 (1 en niños y adolescentes) en los que se comparó insulina degludec 100 U/ml administrada una vez en la cena con insulina glargina o determir. Los otros 6 se hicieron en pacientes con DM2 comparándola con insulina glargina o sitagliptina. Dos de los estudios incluyeron un tercer brazo de tratamiento en el que IDeg se administró en un régimen de dosificación flexible, con un intervalo entre dosis de 8 a 40 horas, para investigar el impacto de esta pauta variable. Cinco de los estudios (3 en DM1 y 2 en DM2) se prolongaron durante un periodo de tiempo adicional de 26 o 52 semanas, para valorar la seguridad a largo plazo.

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El diseño de los estudios fue treat to target de manera que todos los brazos de tratamiento ajustaron la dosis para alcanzar un objetivo de control glucémico HbA1c similar y prefijado (glucemia basal entre 70 y 90 mg/dl). Excepto el ensayo donde sitagliptina es el comparador, el diseño de no inferioridad fue aplicado a todos los estudios utilizando el margen preespecificado y recomendado por la FDA (diferencia de HbA1c ≤0,4%) algo más amplio que el considerado aceptable por la EMA (≤0,3%).

Los criterios de exclusión comunes a los ensayos fueron: enfermedad cardiovascular en los 6 meses previos, daño renal o hepático, hipoglucemia grave recurrente, pacientes que no identifican las hipoglucemias u hospitalización por cetoacidosis diabética en los 6 meses previos, retinopatía, cáncer.

¿Es eficaz? La variable principal de eficacia fue la reducción de los niveles plasmáticos de HbA1c al final del tratamiento respecto a los valores basales. El análisis se realizó por intención de tratar (ITT) y los resultados se confirmaron en el análisis por protocolo (PP). De forma muy resumida tanto en los estudios en DM1 como DM2 la insulina degludec demostró ser no inferior a sus competidores en términos de control glucémico. En las variables secundarias la insulina degludec no presentó diferencias significativas con respecto a la glargina o fueron de escasa relevancia clínica: proporción de sujetos “respondedores”  (aquellos que al final del estudio alcanzaron niveles de HbA1c predefinidos, con o sin episodios hipoglucémicos), cambios en la glucemia en ayunas al final del estudio, variabilidad en el control de la glucemias capilares y las variaciones de peso.

¿Es segura? De forma global, la incidencia de pacientes afectados por efectos adversos fue ligeramente más alta con insulina degludec que con el comparador (70,6% vs 67,4%) tanto en  paciente con DM1 (77,3% vs 76,2%) como con DM2 (68,3% vs 65,1%). La mayoría de los efectos adversos tuvieron una gravedad leve a moderada y los más frecuentes en ambos grupos de tratamiento fueron: nasofaringitis, cefalea, infecciones del tracto respiratorio superior y diarrea.

En general, los abandonos en DM1 fueron algo mayores con insulina degludec que con el comparador (12,7% vs 9,9%). En DM2 los abandonos fueron similares (17,2% vs 16,5%). Los abandonos debidos a efectos adversos  y por cumplimiento de criterios de retirada (se incluye la hipoglucemia) fueron más frecuentes con insulina degludec (2,3% vs 1,3%), tanto en DM1 como en DM2. Así mismo, la proporción de pacientes que abandonó el tratamiento por hipoglucemia fue más alta con insulina degludec que con el comparador tanto en DM1 (2,5% vs 0,9%), donde constituyó la causa principal de abandono, como en DM2 (0,6% vs 0,3%). En cuanto a los efectos adversos graves fueron más elevados nuevamente con insulina degludec que con el comparador (7,9 % vs 6,5%). Las diferencias fueron algo mayores en los pacientes con DM2 que con DM1. Sin embargo, el número de eventos fue bajo y, excepto para la hipoglucemia, las diferencias entre los grupos no fueron significativas.

Dentro del capítulo de seguridad, el análisis de las hipoglucemias -así como nuestro comentario- merecen un análisis pormenorizado. Pero como valoramos mucho tu tiempo, lo dejamos hoy aquí y continuaremos en la segunda (y definitiva) parte de esta evaluación…

 

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