Hay fármacos, como el paracetamol, que forman parte del inconsciente colectivo de los españoles. No digamos el ibuprofeno, del cual algunos han propuesto -en tono jocoso, imagino- que se añada, directamente, al agua potable. Hasta tal punto estamos medicalizados, que muchos (muchísimos) fármacos forman parte de nuestros días y de nuestras noches y lo que debería ser una excepción (tomar medicamentos) se ha convertido en regla. Paradójicamente, lo excepcional es que fiemos nuestra suerte a unos hábitos de vida responsables, lejos de las medicinas y sus terribles efectos secundarios, a pesar de la tozudez de las evidencias.

En relación a este discurso, queremos dejar en la entradilla 2 apuntes: de un lado, en EE. UU. los medicamentos de prescripción son la primera causa de muerte accidental, con los opioides como estrella invitada y de otro, la administración conjunta de antidepresivos y AINE sigue dando sorpresas y se ha asociado a un aumento del riesgo de hemorragia intracraneal.

Pero estábamos con el paracetamol, al que el BMJ ha dedicado un reciente editorial que hurga en las cuestiones más espinosas de su seguridad y eficacia. Pasa, que Mercè Monfar, lo ha traducido para ti…

«Cuando un médico recomienda un medicamento nuevo, al paciente se le plantean dudas que le gustaría ver resueltas. ¿El tratamiento servirá para mi problema clínico? ¿Hay efectos secundarios? ¿Cuántos comprimidos tomo? El paracetamol se introdujo en la práctica médica británica en 1956. Es el fármaco más utilizado y prescrito en el Reino Unido y, en general, se le considera eficaz y seguro a dosis terapéuticas. Sin embargo, en los últimos años ha habido estudios que han planteado interrogantes sobre su eficacia y seguridad. ¿En qué punto estamos en cuanto a las tres preguntas del paciente?

¿El tratamiento servirá para mi problema clínico? El paracetamol se recomienda en las directrices elaboradas por agencias como el National Institute for Health and Care Excellence del Reino Unido. Es un analgésico débil eficaz, pero puede que no sea efectivo para todo tipo de dolor. El paracetamol es efectivo para el dolor dental postoperatorio. Para la cefalea, resulta superior al placebo pero menos efectivo que otros analgésicos. Respecto al resfriado, no hay datos suficientes para extraer conclusiones. Los resultados de ensayos aleatorizados indican que el paracetamol no es más efectivo que el placebo en el dolor de espalda. Sobre la coxalgia y el dolor en la rodilla, el metaanálisis sugiere que el paracetamol proporciona un pequeño efecto beneficioso que puede no ser clínicamente relevante. Hacen falta más ensayos en cuanto a la eficacia pero, hasta que se disponga de ellos, el paracetamol seguirá siendo un analgésico de primera línea, en parte debido a la creencia de que es seguro a dosis terapéuticas.

¿Hay efectos secundarios? El paracetamol no hace que las personas se sientan mal, pero de forma recurrente preocupa un aumento del riesgo de que sufran daños importantes. El daño hepático es una consecuencia bien conocida de la sobredosis de paracetamol y también hay dudas referidas a las dosis terapéuticas. Los estudios han revelado que entre el 25% y el 40% de los voluntarios sanos presentarán una pequeña y a menudo transitoria elevación de la actividad de la ALT, un biomarcador del daño hepático, después de ingerir dosis terapéuticas durante un periodo de una a dos semanas. Entre los pacientes con artrosis, los que toman paracetamol tienen una probabilidad cuatro veces mayor que los otros de presentar una modesta elevación de la dicho enzima. ¿Qué significa esto en la práctica? Décadas de experiencia clínica con el paracetamol indican que es improbable que haya daño hepático grave a dosis terapéuticas. Por ejemplo, de 673 pacientes ingresados en una unidad de trasplante hepático británica con daño hepático inducido por paracetamol, solo cuatro manifestaron haber tomado 4 g o menos (aunque estos cuatro no permiten una tranquilidad absoluta). Además, no se notificaron casos de daño hepático fulminante en una revisión sistemática de 30.865 pacientes tratados con dosis terapéuticas de este analgésico en ensayos clínicos.

Las preocupaciones acerca de la seguridad cardiovascular de los AINE y los inhibidores de la COX2 pueden conducir a un incremento del uso del paracetamol en pacientes con riesgo cardiovascular aumentado. Sin embargo, algunos estudios sugieren que tiene un perfil de seguridad cardiovascular adverso. Se ha demostrado que el paracetamol inhibe la COX2, lo cual conlleva el potencial de elevar la presión arterial e inducir trombosis. Como el paracetamol se utiliza mucho y la hipertensión es común, sorprende que esta interacción no esté más claramente definida. Hacen falta estudios farmacodinámicos con seres humanos. Aun así, un estudio reciente con más de 24.000 pacientes del Reino Unido no mostró interacción alguna entre el paracetamol y el IAM o el ictus. A pesar de que estos datos observacionales pueden verse afectados por factores de confusión, aportan algo de confianza; el estudio se debe repetir con series de datos internacionales.

Las mujeres embarazadas frecuentemente toman paracetamol porque los AINE se han relacionado con resultados adversos para el feto. Datos recientes obtenidos con roedores sugieren que la administración de paracetamol durante una semana en dosis equivalentes a las administradas a seres humanos afecta de manera adversa la síntesis de testosterona en los testículos fetales. Aunque esta observación podría explicar la descripción de un aumento del riesgo de criptorquidia en lactantes que han tenido más de dos semanas de exposición uterina, en otros estudios observacionales dicho aumento tuvo una significación mínima. Además, un tratamiento corto con paracetamol no dio lugar a efectos adversos en el modelo murino. La guía actual que aconseja a las mujeres embarazadas tomar paracetamol en la dosis mínima efectiva y durante el menor tiempo posible es adecuada, mientras no haya datos adicionales.

¿Cuántos comprimidos tomo? El paracetamol tiene un índice terapéutico relativamente estrecho y es importante que los pacientes entiendan las implicaciones. Tras una revisión en 2012, se publicó una guía británica según la cual se debe considerar el tratamiento con acetilcisteína “según criterio del facultativo” en caso de sobredosis. La posición británica difiere de la guías internacionales (EE.UU. y Australia marcan umbrales de dosificación superiores para la aplicación de tratamiento) y puede ser necesaria su reconsideración, porque se ha notificado un incremento sustancial en el número de pacientes ingresados para su tratamiento a partir de la modificación de la guía. Una revisión podría hallar nuevas medidas para disminuir la incidencia de sobredosis terapéuticas y reducir el número de pacientes de bajo riesgo que se tratan de manera innecesaria con un antídoto de administración prolongada, que normalmente produce reacciones adversas y da lugar a una ocupación sustancial de camas hospitalarias.

Aunque la toxicología de la sobredosis de paracetamol es bien conocida, la farmacología a dosis terapéuticas y en distintas indicaciones clínicas no está tan bien descrita. En general, el paracetamol puede ser menos efectivo de lo que pacientes y médicos esperan. Necesitamos estudios adicionales para establecer la eficacia en situaciones específicas, ya que el argumento de que el paracetamol es el tratamiento de primera línea porque es seguro no se sustenta si el fármaco no es efectivo. La seguridad cardiovascular debe definirse y el tratamiento del exceso en el rango terapéutico se debe reconsiderar. La Medicine and Healthcare Products Regulatory Agency está revisando todos los analgésicos de venta libre, lo cual es de esperar que contribuya a resolver en parte las dudas de los pacientes. De momento, los prescriptores deben determinar si los pacientes obtienen alivio de los síntomas con el paracetamol para evitar la exposición a largo plazo sin mejora.»

Colofón: a pesar de ser un viejo conocido, de haberse utilizado en millones de personas y haber generado pingües beneficios, existen aspectos clave de la seguridad del paracetamol que siguen sin estar bien definidos. Por lo que se ve, a (casi) nadie le interesa eliminar los claroscuros de un analgésico que produce anualmente en Estados Unidos decenas de miles de intoxicaciones y un centenar de muertes.

Después de leer el bienintencionado editorial de hoy, respondemos al titular de ¿en qué punto estamos con paracetamol? con desazón. Estamos exactamente donde estábamos, con el agravante de una nula percepción del riesgo por parte de muchos pacientes y no pocos profesionales sanitarios.

La única ventaja de jugar con fuego es que aprende uno a no quemarse dicen que dijo Oscar Wilde. Se ve que el insigne irlandés tuvo poca relación con el mundo de los medicamentos en su agitada y corta vida…