(BMJ) Riesgo de muerte cardíaca asociado al uso de claritro y roxitromicina

tumblr_n70iq1LG381qcxmsho1_1280Elegir el tema de un post es, a veces, algo que crea desasosiego. No llegamos -ni lo pretendemos- a todo. Así que utilizaremos el viejo truco de utilizar la entradilla para dejar constancia de un par de novedades importantes que han tenido a la HTA como protagonista. La primera es esta revisión  de la Cochrane que viene a reforzar una vieja recomendación que algunos clínicos se resisten a seguir: en HTA los IECA son los fármacos de elección y los ARA-II una bendita alternativa cuando aquéllos no pueden utilizarse por cualquier causa. La segunda es más disruptiva pues plantea tratar la HTA en función del riesgo cardiovascular del sujeto y no en función de sus valores de PA. Confesamos que, como Richard Lehman, nos hemos frotado los ojos al leer este estudio, pues lleva implícito un cambio de paradigma que permitiría dejar de tratar un factor de riesgo como si de una enfermedad se tratara -basándonos en cifras objetivo discutidas y discutibles– y centrarnos, definitivamente, en lo relevante: el riesgo global del sujeto. No obstante, este planteamiento también podría utilizarse para, ladinamente, ampliar la base social del tratamiento farmacológico de la HTA (tal y como ha sucedido recientemente con el embrollo de las estatinas) por lo que tendremos que permanecer atentos a la repercusión de este importante meta-análisis en las futuras guías de práctica clínica.

Pero el tema de hoy tiene que como protagonista a los macrólidos y, concretamente a claritromicina, uno de los antibióticos más utilizados en nuestro medio y sobre el que se ha publicado en el BMJ un interesante estudio de cohortes que ha tenido como objetivo evaluar el riesgo de muerte de origen cardíaco asociado con su uso. De este estudio observacional podemos sacar varias conclusiones interesantes. ¿Nos acompañas a descubrirlas?

Metodología: estudio de cohortes realizado en Dinamarca entre 1997 y 2011 en población adulta (40-74 años) que estuvo 7 días de tratamiento con claritromicina (n=160.297), roxitromicina (n=588.988) o penicilina V (n=4.355.309). La información se obtuvo de diversas bases de datos oficiales de ámbito nacional. La variable de resultado principal fue el riesgo de muerte cardiovascular asociado al uso de claritromicina y roxitromicina en comparación con penicilina V (el antibiótico más usado en Dinamarca). Un análisis de subgrupos evaluó dicho riesgo de acuerdo al sexo, edad, riesgo de muerte cardíaca determinado empíricamente (se define cómo) y uso concomitante de fármacos inhibidores del citocromo P450 3A. Se define cómo se han intentado controlar los factores de confusión, así como los criterios de exclusión del estudio.

Resultados: se identificaron 5.104.594 tratamientos con los antibióticos incluidos en el estudio que cumplieron los criterios de inclusión. En total se registraron 285 muertes de origen cardíaco. En comparación con penicilina V (tasa de incidencia de 2,5 por 1.000 personas/año) el uso de claritromicina se asoció a un incremento significativo del riesgo (5,3 por 1.000 personas/año) pero no así el de roxitromicina (2,5 por 1.000 personas/año). Dicha asociación fue estadísticamente significativa en mujeres, pero no en varones. La diferencia del riesgo absoluto fue de 37 (IC95% 4 a 90 muertes cardíacas por millón de tratamientos) con claritromicina y 2 (-14 a 25) con roxitromicina.

Conclusión de los autores: este gran estudio de cohortes halló un incremento significativo del riesgo de muerte de origen cardíaco asociado al uso de claritromicina. Dicho incremento no se observó para roxitromicina. Dada la amplia utilización de claritromicina, estos resultados deberían confirmarse en poblaciones independientes.

Fuente de financiación: ninguna.

Comentario: hoy hemos elegido como protagonista de nuestro blog este estudio observacional porque -modestamente- nos parece un estupendo ejemplo de diseño, desarrollo e implicaciones de este tipo de investigaciones cuyos resultados son, a veces, llevados a titulares de la prensa general o profesional como verdades absolutas. Y nada más lejos de la realidad. Pero vayamos por partes:

1.- La introducción del artículo trae una primera revisión bibliográfica (como es de rigor) en el que se justifica la investigación realizada. Así, actualmente se sabe que algunos macrólidos (fundamentalmente eritromicina y azitromicina) provocan por motivos farmacodinámicos una prolongación del intervalo QT que puede originar arritmias fatales. Poco se sabe de otros antibióticos -también metabolizados por el citocromo P450 3A- y con distinta susceptibilidad a su inhibición, como claritromicina y azitromicina, muy utilizados en la actualidad.

2.- La descripción del estudio destila transparencia. Así, se definen meticulosamente numerosos aspectos metodológicos relevantes y se reconocen limitaciones importantes (por ejemplo, no se conocen hábitos de vida con impacto en la variable estudiada, como si los pacientes fumaban o cuál era su IMC). También tiene fortalezas evidentes, como la generabilidad de sus resultados o su diseño comparativo (versus penicilina V, antibiótico con el que estos macrólidos comparten indicaciones).

3.- Respecto a los resultados es importante destacar -por obvio que parezca- que los estudios observacionales determinan asociación y no causalidad. Además, el riesgo detectado para claritromicina es, en términos absolutos, bajo y nulo en el caso de roxitromicina. Un motivo más para hacer las recomendaciones de uso adecuado de los medicamentos -siempre que sea posible- a nivel de fármaco y huir de los efectos de clase.

En resumidas cuentas, ahora sabemos que claritromicina se une al club de los macrólidos cuyo uso se asocia a un riesgo de muerte de origen cardíaco Y que dicho riesgo es, en todo caso, modesto. Para determinar causalidad y tener un conocimiento más fiable de este interesante asunto será necesario realizar un ensayo clínico ad hoc. Como suele ser habitual, las autoridades sanitarias llegan tarde. Muy tarde.

¿Y los clínicos? Para ellos queda la recomendación de no dejar caer esta información en saco roto y de contextualizarla de forma adecuada, algo para lo cual esperamos que este post sea de utilidad. Además, como no podía ser de otra forma, le recomendamos extremar la precaución al utilizar claritromicina en pacientes con factores de riesgo para sufrir una arritmia. Nada más. Y nada menos…

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