(N Eng J Med) El preocupante caso del “Caribán norteamericano”

stressed-woman-comicHoy traemos hasta Sala de lectura la desafortunada historia de Bendectin, el equivalente norteamericano al Caribán, fármaco que fue retirado en su día del mercado norteamericano y que, años después, ha sido rehabilitado. Nosotros, que tantas veces hemos criticado la autorización de medicamentos basadas en evidencias de dudosa calidad y menor utilidad clínica, vemos con horror cómo, a veces, también se eliminan fármacos del mercado en base a decisiones que no tienen sustrato evidencial. Posiblemente no haya muchos casos, pero éste, no queremos que pase desapercibido. Esto dicen los chicos de Boston en su revista…

“En 1983 el fabricante de Bendectin (Merrel Dows) una asociación de 10 mg de succinato de doxilamina y 10 mg de hidrocloruro de piridoxina, lo retiró voluntariamente del mercado norteamericano. En los siguientes 30 años, la Food and Drug Administration no ha autorizado ningún nuevo tratamiento para las náuseas y vómitos en el embarazo. Pero recientemente, la FDA ha aprobado el Diclegis (Duchesnay) un producto con idéntica composición que Bendectin. El caso de este fármaco sirve como ejemplo de cómo las decisiones sin base científica pueden afectar la disponibilidad de un medicamento en el mercado y tener consecuencias adversas de Salud Pública…

Un 80% de las mujeres embarazadas experimentan náuseas y vómitos entre las semanas 6 y 12 de la gestación. Por lo general, los síntomas son autolimitantes y se resuelven con medidas no farmacológicas. Aproximadamente, un tercio de las mujeres con náuseas y vómitos tienen síntomas clínicos relevantes que menoscaban su calidad de vida. Y un 1% pueden sufrir una hiperemesis gravídica, caracterizada por vómitos persistentes, pérdida de peso de más de un 5%, cetonuria, desequilibrio electrolítico, acidosis, deficiencias nutricionales y deshidratación, que pueden poner en riesgo a la madre y al feto.

Bendectin se autorizó inicialmete en 1956 como una asociación de 3 fármacos: 10 mg de hidrocloruro de diciclomina (antiespasmódico) 10 de succinato de doxilamina (antihistamínico) y 10 mg de hidrocloruro de piridoxina (vitamina B6). En los ’70, se determinó que el hidrocloruro de diciclomina era ineficaz en el tratamiento de las náuseas y vómitos del embarazo, por lo que el producto se reformuló como una asociación de 2 fármacos que la FDA aprobó en 1976. Desde 1956 a 1983, Bendectin fue muy prescrito; en su punto más álgido, casi el 25% de las mujeres embarazadas en los EE. UU. tomaron el producto.

En el contexto histórico de dos agentes teratógenos, talidomida y dietilestilbestrol, los primeros informes que cuestionaron la seguridad de Bendectin desencadenaron la alarma pública. En los últimos años de los ’60 y en los ’70, varias cartas a los directores de revistas médicas comenzaron a informar de la existencia de una asociación entre Bendectin y defectos al nacimiento. Los principales medios se hicieron eco de la historia y los bufetes de abogados lanzaron campañas publicitarias pidiendo que se declarara teratógeno. En enero de 1980, se presentó la primera gran demanda en Florida y, hasta que el producto fue retirado en 1983, se produjeron más de 300 en las que se atribuyeron a Bendectin diversos defectos de nacimiento, como extremidades deformes y atrofiadas, defectos cardíacos, hendiduras orales y malformaciones genitales. Sin embargo, el testimonio judicial reclamando que Bendectin era teratógeno en humanos careció de una corroboración basada en evidencias. Merrel Dow declaró que su decisión de retirarlo no se basó en aspectos relacionados con la seguridad, sino financieros. Al iniciarse las demandas contra el fármaco, las compañías de seguros subieron la prima hasta 10 millones de dólares al año, sólo 3 menos que las ventas totales del mismo.

En 1979, la FDA publicó un Talk Paper estableciendo que diversos estudios en animales y varios estudios epidemiológicos no habían proporcionado una evidencia suficiente de que Bendectin incrementara el riesgo de defectos al nacimiento. En septiembre de 1980, la FDA Fertility and Maternal Health Drugs Advisory Committee revisó 13 estudios epidemiológicos, 11 de los cuales no encontraron asociación entre el medicamento y dicho riesgo, mientras que los 2 restantes sugirieron una vaga asociación con los defectos cardíacos y el paladar hendido. El comité tuvo en cuenta las fortalezas y limitaciones de los estudios epidemiológicos y de forma unánime concluyó que los datos no mostraban una asociación entre Bendectin y los defectos al nacimiento. No obstante, recomendó que se revisara la información del producto y se restringieran las indicaciones. Además se alentó la continuación de los estudios epidemiológicos.

Dos meta-análisis independientes de estudios observacionales publicados tras la retirada de Bendectin concluyeron que el medicamento no es teratógeno. El primero analizó 17 estudios de cohortes y casos y controles realizados entre 1963 y 1985, mientras que el segundo incluyó 27 estudios de cohortes y casos y controles realizados entre 1963 y 1991. Además, los datos del Birth Defect Monitoring Program de los Centers for Disease Control and Prevention no mostraron asociación alguna entre el uso de Bendectin y los defectos al nacimiento. Estos datos demuestran que durante el período de 1985 a1987, tras la retirada del producto, la incidencia de defectos al nacimiento fue la misma que la observada durante el pico de uso del fármaco (desde 1978 a 1980). Dado que, en 198o, una cuarta parte de las embarazadas norteamericanas estaban tomándolo, el hecho de que la incidencia de dichos defectos no disminuyera tras la retirada del producto no es coherente con su teratogenicidad.

Además del hecho de que una considerable cantidad de datos indirectos e indirectos, no han servido para establecer la teratogenicidad de Bendectin, su retirada puede haber tenido efectos adversos en las embarazadas. De acuerdo con la información del National Center for Health Statistics, el número de ingresos en EE. UU. por náuseas y vómitos en embarazadas aumentó de un 7 por 1.000 nacidos vivos (datos iniciales de 1974 a 1980) a un 15-16 por 1.000 nacidos vivos durante el período de 1981 a 1987. Además, no es posible saber cuántas mujeres abortaron, temerosas del daño causado a su feto; algunos informes sugieren que algunas lo hicieron.

Esta historia enfatiza la importancia de tomar decisiones clínicas basadas en evidencias científicas. La aprobación de Diclegis por la FDA se ha basado en datos de seguridad y eficacia procedentes de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo y también ha tenido en cuenta toda la información anteriormente mencionada. Dichos datos revelan un perfil beneficio-riesgo favorable en el tratamiento de las náuseas y vómitos en embarazadas, refractarios al tratamiento no farmacológico. Aunque la combinación doxilamina-piridoxina es la más estudiada en embarazo, la FDA continuará monitorizando cuidadosamente los datos tras las comercialización. La historia de Diclegis nos recuerda que la confianza en prácticas basadas en la evidencia, con el uso de múltiples fuentes de datos es el camino más apropiado para evaluar la seguridad de los medicamentos”.

Colofón: uno de los aspectos más controvertidos del expediente de un medicamento es su seguridad. No nos cansaremos de recordar las limitaciones que tienen los ensayos clínicos, derivados de su diseño (tamaño muestral, tiempo de exposición…) o sencillamente, de su objetivo. Tampoco debemos olvidar la relevancia de los estudios observacionales para detectar problemas de seguridad asociados al uso de fármacos que, posteriormente, deben ser confirmados o no en ensayos clínicos ad hoc. Pero la realidad es mucho menos honorable y, como hemos visto en este artículo, el miedo colectivo, el afán de lucro de algunos abogados y una toma de decisiones no basadas en evidencias llevaron a la retirada de un fármaco que, como se ha demostrado, es seguro y eficaz en su principal indicación.

Todo lo anterior nos debe hacer reflexionar sobre lo importante que es contar con fármacos eminentemente seguros y lo complejo que es establecer dicha seguridad. En este sentido, los hay que les parece un mundo la recomendación de esperar 5 años, antes de generalizar el uso de un nuevo fármaco. Pero el tiempo -mucho más allá de ese prudente lustro- pone a cada cual en su sitio. Incluso si un fármaco es retirado injustamente del mercado…

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