Una recomendación repetida ad nauseam a los clínicos es que esperen un tiempo prudencial -al menos 5 años- para hacer un uso extensivo de un medicamento de reciente comercialización. Ni que decir tiene que esta recomendación es vapuleada por quienes se lucran, directa o indirectamente, de las ventas de dichos productos con argumentos como que es una medida economicista, que obstruye el acceso de los pacientes a las novedades o que se persevera en someter a los pacientes a los terribles tratamientos actuales y sus terribles reacciones adversas. No obstante, la recomendación se hace en aras de la seguridad del paciente, dadas las limitaciones que tienen los ensayos clínicos para detectar las reacciones adversas a los medicamentos en el período precomercialización. Esto hace que la farmacovigilancia en la fase de postcomercialización juegue un papel clave para conocer el perfil de seguridad de un medicamento.

En relación al párrafo anterior, el BMJ (antiguo British Medical Journal) ha publicado una revisión sistemática y meta-análisis de estudios aleatorizados y no aleatorizados cuyo objetivo ha sido investigar el riesgo de pancreatitis asociado al uso de las incretinas en pacientes con DM2 y que concluye que la evidencia actual sugiere que la incidencia de pancreatitis en este tipo de pacientes que toman incretinas es baja y que estos antidiabéticos no incrementan el riesgo de pancreatitis. Este estudio se añade a otro previo aparecido en Diabetes, Obesity and Metabolism cuyas conclusiones van en el mismo sentido lo que, a priori, despejaría una de las dudas más importantes planteadas sobre la seguridad de estos antidiabéticos.

No obstante lo anterior, AdverseEvents ha publicado un informe titulado The Comparative Safety of Type 2 Diabetes Medications: An Analysis Utilizing AdverseEvents Explorer cuyas conclusiones no son tan positivas y que nos deberían hacer reflexionar a todos. Sobre todo a los que se han apresurado a situar a agonistas del GLP-1, inhibidores de la DPP4 e inhibidores del cotransportador sodio-glucosa en la segunda, e incluso, primera línea de tratamiento de la DM2. Vamos a ver cómo se ha hecho este informe y cuáles son sus importantes conclusiones…

¿Quién? AdverseEvents es una empresa californiana orientada a la mejora de la seguridad del paciente y la reducción de costes sanitarios a través del análisis de los datos de seguridad de los medicamentos tras su comercialización. AdverseEvents vende sus servicios a las organizaciones sanitarias, financiadores e industria farmacéutica.

¿Qué? AdverseEvents elabora informes utilizando minería de datos en los que proporciona a sus clientes información de seguridad,  procedentes del mundo real, de los medicamentos tras su comercialización, para que tomen decisiones sobre prescripción, cobertura e inclusión en guías. Dichos datos proceden de la FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) base de datos electrónica y centralizada en la que se recogen las notificaciones de sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM) realizadas en EE. UU.

¿Cómo? Para hacer digerible la información contenida en las notificaciones, AdverseEvents utiliza 3 herramientas: RxFilter, el análisis de desproporcionalidad y el RxScore.  En la web y el propio informe se explica en qué consisten. De forma muy sucinta, el RxScore determina el perfil de seguridad global de un medicamento teniendo en cuenta diversos parámetros. Se mide en una escala de 0-100, donde a mayor valor obtenido, peor es el perfil. Y el análisis de desproprocionalidad estima la frecuencia relativa de una determinada RAM asociada a un fármaco.

Resultados
– Hay una frecuencia relativa alta de RAM de tipo gastrointestinal, pancreatitis y tumores pancreáticos y de tiroides asociadas a los agonistas de la GLP-1. No obstante, exenatida semanal tiene una menor asociación a estas RAM que liraglutida y exenatida diaria.
– Los inhibidores de la DPP-4 tienen una menor asociación a RAM de tipo gastrointestinal que los agonistas de la GLP-1 aunque también muestran una frecuencia alta de pancreatitis y tumores pancreáticos. Sitagliptina-metformina y sitagliptina monofármaco presentaron las mayores asociaciones con estas RAM.
– Resulta sorprendente que los inhibidores de la DPP4 presentaron los mayores porcentajes de las notificaciones con resultado de hospitalización y muerte. Alogliptina mostró los peores resultados dentro de este subgrupo en las variables tumor hepático y de vesícula.
– Aún hay pocos datos de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa (gliflozinas). No obstante, se confirma su asociación a infecciones urinarias (sobre todo en mujeres) y los resultados preliminares también los asocian a otros efectos adversos más graves a nivel renal y de vesícula biliar, como el cáncer de vejiga.

Comentario: el post de hoy confronta los resultados de investigaciones sobre la seguridad de los medicamentos procedentes de dos ámbitos muy distintos: los ensayos clínicos aleatorios (y algunos estudios observacionales) cuyas limitaciones para detectar RAM nacen ya de su propia concepción y diseño (no entramos a valorar el sesgo del financiador) y las notificaciones espontáneas de RAM recogidas en una de las bases de datos más importantes del mundo.

Como hemos podido ver, el análisis de las notificaciones, con las limitaciones ya conocidas, como la infranotificación o el efecto Weber, nos dan una visión más amplia y completa del perfil de seguridad de los nuevos medicamentos, al permitirnos confirmar -o no- las asociaciones observadas entre el uso de medicamentos y las reacciones adversas detectadas. Y descubrir algunas nuevas, así como diferencias entre fármacos de la misma clase.

La conclusión más importante que podemos hacer hoy es que el perfil de los nuevos antidiabéticos está aún por descubrir. Si la evidencia ha cartografiado la parte del iceberg que está a la vista, la experiencia del uso diario en millones de pacientes acabará, paulatinamente, por dejar a la vista la inmensa porción que no conocemos. Esta incertidumbre es la clave para entender la recomendación a la que aludíamos al inicio de este artículo: no es conveniente exponer a los pacientes a RAM ignotas -potencialmente graves- de forma arbitraria, sino que debemos hacerlo en casos justificados en los que, además, es importante hacer un seguimiento especial del tratamiento. De ahí el margen de los 5 años.

Todo lo anterior choca frontalmente con la magia del márketing, las previsiones de ventas, los incentivos de muchos, el valor de las acciones de las empresas y los ansiados dividendos. Otro iceberg con una parte bien conocida y otra que algunos se empeñan en ignorar…