(CMAJ) A favor del inicio de los tratamientos con dosis muy bajas

Esta semana se han publicado tantas cosas y tan interesantes que, realmente, no sabemos por dónde empezar. Así que iremos recorriendo el Reader donde, por cierto, hemos aprendido a ordenar los feeds como por arte de magia. En primer lugar, encontramos una Carta al director en Atención Primaria titulada Medicamentos desaconsejados en pacientes con dieta hiposódica en la que Fidel Castro e Isabel Sastre presentan un sencillo estudio en el que utilizan el aporte de sodio de 22 presentaciones de paracetamol en comprimidos efervescentes para ilustrar el problema que puede suscitarse con la prescripción indiscriminada y a veces, innecesaria, de esta forma farmacéutica. Como los autores acertadamente apuntan los medicamentos efervescentes contienen, en su mayoría, cantidades significativas de sodio, y sólo con su ingesta, se puede llegar a superar los límites diarios recomendados, resultando contradictorio seguir una dieta hiposódica y, a la vez, incorporar el sodio innecesariamente con los medicamentos. Desde nuestro punto de vista, restringir el consumo de medicamentos efervescentes en la población con HTA contribuiría, además, a un uso racional de los medicamentos antihipertensivos, incrementando su efectividad y eficiencia. Para tomar buena nota.

Hace un par de meses comentamos aquí, con el título Eplerenona en ICC ¿leve?: otra oportunidad perdida, un ensayo clínico patrocinado por Pfizer, publicado en el NEJM y conocido como EMPHASIS-HF cuyo objetivo fue evaluar los efectos de eplerenona en pacientes con ICC y síntomas leves y que nos dejó mal sabor de boca. Ahora el National Prescribing Centre ha hecho un extenso y profundo análisis de este estudio en su blog bajo el título Does eplerenona have a role in mild heart failure? que concluye recordando que los inhibidores de la aldosterona son fármacos de segunda línea en el tratamiento de la ICC en pacientes que permanecen sintomáticos a pesar de recibir un tratamiento óptimo con un IECA y un betabloqueante indicado en esta patología. A quien le interese el tema, pero vaya justo de tiempo, le recomendamos leer el apartado So what? que definitivamente da respuesta a la preguna retórica del título.

La lectura de hoy se titula Is bigger better? An argument for very low starting doses y se ha publicado en la sección Analysis del Canadian Medical Association Journal. Nos ha llamado la atención porque es una impagable lección de uso adecuado de los medicamentos, de la que podemos extraer sabrosas conclusiones, veamos porqué…

La estrategia de comenzar los tratamientos utilizando dosis muy bajas del fármaco en cuestión se basa en los tres pilares de la MBE: evidencia procedente de ensayos clínicos, la experiencia y las preferencias de los pacientes. En la mayoría de las patologías que se abordan en atención primaria (insomnio, HTA, depresión leve, EPOC, ansiedad, artrosis, síntomas de la menopausia, dislipemias e hiperglucemias) no necesitamos una respuesta del tratamiento farmacológico inmediata. Por otra parte, en muchos fármacos -sobre todo cuando se comercializan- se recomiendan dosis de inicio demasiado altas. De hecho, es habitual que las agencias reguladoras, como la FDA, modifiquen dichas dosis a la baja. Así, entre 1,980-1.999 el 21% de los fármacos sufrió algún cambio en su ficha técnica. Y de ellos, en el 79% de los casos, dicho cambio consistió en una disminución de la dosis. Para entender este hecho, hay que tener en cuenta que los ensayos clínicos en fase 3 evalúan en realidad la efectividad de las dosis máximas toleradas o próximas a dicho máximo, por diversos motivos, como la necesidad de demostrar eficacia o el deseo de que la medicación funcione de forma completa lo antes posible.

Si comenzamos el tratamiento con una dosis muy baja, tendremos la posibilidad de que el efecto placebo juegue a nuestro favor. Por otra parte, nunca podremos predecir el comportamiento farmacodinámico cuya variabilidad excede la farmacocinética, determinada por variables como el peso o la  función renal y hepática. Muchos efectos adversos son dosis-dependientes, cosa conocida por los pacientes, quienes se defienden de los mismos tomando su medicación en días alternos o partiendo los comprimidos, como sabemos por experiencia o a través de la evidencia disponible.

Una limitación de este planteamiento son las patologías que pueden amenazar la vida del paciente o en las que se requiere un efecto inmediato (síndrome de abstinencia agudo en alcohólicos, dolor artrósico de moderado a severo, ERGE, asma de moderado a grave, angina, status epilepticus…) o cuando la infradosificación es potencialmente peligrosa (infecciones bacterianas). Tampoco sería de aplicación en situaciones en las que el efecto terapéutico no pueda determinarse fácilmente (por ejemplo, reducción de los ataques epilépticos en pacientes que sufren 1 o 2 al año).

Indudablemente, algunos pacientes necesitarán dosis más altas, lo que podría ser un inconveniente al que tendríamos que contraponer el ahorro de costes y efectos adversos. Además, esta estrategia puede requerir un ajuste de dosis más minucioso, lo que redundará en más visitas al inicio del tratamiento, hasta alcanzar la óptima. Por último, hay que reseñar que este abordaje terapéutico no debe imponerse al paciente y su utilización debe ser fruto de una toma compartida de las decisiones.

Comentario: los autores de este artículo, que hemos jibarizado y cuya lectura completa recomendamos, nos proponen una estrategia terapéutica racional, que debería ser la habitual en atención primaria y que, mucho nos tememos, es excepcional. Posiblemente debido a la presión asistencial, se suelen prescribir dosis estándar para pacientes estándar, a sabiendas de que, como decía Marañón, no hay enfermedades sino enfermos. Comenzar por dosis muy bajas (la mitad o la cuarta parte de la dosis estándar) presenta 3 ventajas: disminuye el riesgo de reacciones adversas dosis-dependientes (las más frecuentes); permite determinar la dosis óptima para cada paciente y posibilita que aprovechemos el efecto placebo, tan importante cuando los síntomas tienen un fuerte componente subjetivo. Aunque este abordaje no está exento de inconvenientes, puede ser de gran utilidad en el manejo de los grandes grupos de medicamentos: AINE, analgésicos, antidepresivos, antihipetensivos, antidiabéticos, hipolipemiantes… siempre que las condiciones clínicas del paciente lo permitan y éste, con la información que le proporcionemos, lo apruebe. Como podemos ver en la tabla 2, son muchos los medicamentos que han demostrado en ensayos clínicos una eficacia a dosis muy bajas similar a dosis mucho más altas. Conocidos son los casos de bupropión, vareniclina o los diuréticos tiazídicos. Y paradigmático el caso, entre éstos, de clortalidona, cuya dosis de inicio es de 12,5 mg, como propugnan las guías, no comercializada en España y que se nos antoja imposible de conseguir sin pulso de cirujano. Comenzar despacio e ir despacio, es una estrategia terapéutica razonable en muchas ocasiones ya que permite, en caso de necesidad, incrementar la dosis de forma paulatina hasta alcanzar la óptima para cada caso. Alta costura terapéutica, frente a prêt-à-porter. Más laboriosa y entrenida hasta alcanzar los objetivos deseados. Pero más segura y, posiblemente, menos costosa. Además ¿quién dijo prisa?

4 comments

  1. Carlos,
    Sololo un matiz: en ERGE no veo clara la necesidad de inmediatez de tratamiento a dosis habituales. Salvo contadas excepciones creo que se podría valorar la misma estrategia; o por lo menos este artículo que revisáis debería hacer repensar la estrategia contraria de iniciar el tratamiento con megadosis del último Ibp comercializado…

    Un abrazo,
    Ernesto

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  2. Gracias por tu comentario, Ernesto. A mí también me chocó este ejemplo cuando lo leí. Imagino que los autores se refieren a la fase más sintomática de la enfermedad. Y estoy de acuerdo contigo en que la “megadosis estándar” con “el último prazol”, máxime si nos atenemos al mecanismo de acción de estos fármacos que son, como sabes, inhibidores enzimáticos competitivos e irreversibles, por lo que la gráfica dosis-respuesta describiría una sigmoidea. Es decir, hay un dintel al partir del cual, por mucha dosis que demos, no conseguimos más efecto terapéutico (y sí más efectos adversos). Y quiero recordar que el dintel está en torno a los 40 mg de omeprazol.
    Un abrazo.
    CARLOS

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