Sin duda alguna, el sacubitrilo-valsartán -al que dedicamos hace tiempo un post– es de los fármacos que más están disfrutando del ruido mediático en 2021. Desde 2014, año en el que se publicó el PARADIGM-HF (IC con FEVI <35% y hasta ahora, el mayor logro evidencial de esta asociación) han sucedido muchas cosas, como la publicación del PARAGON-HF (IC con FEVI ≥40%; resultados negativos) o el PIONEER-HF (pacientes que ingresan con IC descompensada; resultados positivos, en una variable subrogada sin interés clínico).

Estos 3 ensayos clínicos constituían el núcleo evidencial de la denominada terapia ARNI, acrónimo del inglés Angiotensin Receptor–Neprilysin Inhibition que hay que agradecer a los expertos en marketing (más bien, mercadotecnica o mercadeo, sin más ambages) en un mundo -no lo olvidemos- en el que el tag es imprescindible para ser algo. Así de cool se ha puesto la farmacología esta década.

Decíamos que había un núcleo evidencial al que nuestros compañeros de Infac aludieron recientemente en un magistral número dedicado a las novedades en insuficiencia cardíaca con un posicionamiento del binomio sacubitrilo-valsartán del que destacamos la siguiente frase: parece razonable limitar su utilización a pacientes con IC-FEr y péptidos natriuréticos elevados mal controlados con el tratamiento óptimo, tras haber valorado que el mal control no es debido a incumplimiento terapéutico.

En estas estábamos cuando el NEJM publicó el pasado 11 de noviembre el estudio PARADISE-MI cuyo objetivo ha sido investigar si el sacubitrilo-valsartán reduce la incidencia de muerte de origen cardiovascular o la insuficiencia cardíaca sintomática vs ramipril, cuando el tratamiento se inicia precozmente en pacientes que sufren un IAM y que previamente no padecen IC (pero tienen una reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda) congestión pulmonar transitoria o ambas.

Metodología Ensayo clínico de superioridad, doble ciego (no se describe el método de cegamiento) con comparador activo, en el que 5.561 pacientes fueron aleatoriamente asignados (se describe el método de aleatorización) a un grupo de tratamiento con sacubitrilo-valsartán (97 y 103 mg, respectivamente BID) o ramipril (5 mg BID) añadidos al tratamiento habitual en los pacientes seleccionados. En cuanto a estos, los criterios de inclusión más destacados fueron: adultos, sin historia del IC, que habían sufrido un IAM entre medio y 7 días antes del reclutamiento, asociado con una FE ≤40%, congestión pulmonar con requerimiento de tratamiento intravenoso, o ambas condiciones y con alguno de las siguientes características que incrementan el riesgo (edad ≥70 años, diabetes mellitus, historial de IAM previo, un filtrado glomerular <60 ml/min/1,73 m2, FA, una FEVI <30% asociada a un IAM con Killip clase III o IV o elevación del segmento ST sin reperfusión en las 24 h siguientes al reclutamiento). En cuanto a los criterios de exclusión, los más relevantes fueron: inestabilidad clínica (se define) aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2, kaliemia >5,2 mmol/l, historial de angioedema o la imposibilidad de tomar IECA o ARA-2. Más detalles, en el material complementario. Se aleatorizó al 95,21% de los pacientes reclutados. La variable principal del estudio fue una combinada de muerte de origen cardiovascular o incidencia de IC (definida como la aparición de IC sintomática en pacientes ambulatorios o de IC que motivara el ingreso hospitalario por esta causa). Mediana de seguimiento de 22 meses. Análisis por intención de tratar.

Resultados Quedan recogidos en la tabla tabla 2 del original. Como se puede apreciar, ningún resultado es estadísticamente significativo, por lo que no procede el cálculo de los NNT:

En el apartado de seguridad (tabla 3 del original) no hay sorpresas, con una diferencia estadísticamente significativa favorable al ramipril en las hipotensiones (NNH: 16; IC95% 12 a 24 ) y a favor del sacubitrilo-valsartán en la tos (NNH: 21; IC95% 18 a 41).

Conclusión de los autores El uso de sacubitrilo-valsartán no se asoció con una disminución estadísticamente significativa de la incidencia de muerte de origen cardiovascular o incidencia de IC en comparación con el ramipril, en pacientes que han sufrido un IAM.

Fuente de financiación Novartis

Comentario De forma sinóptica, podemos reducir el PARADISE-MI a la contestación de una enrevesada pregunta de investigación, que podemos despachar con un monosílabo: no.

En el editorial que acompaña al estudio, el autor da una contestación más extensa: The findings in PARADISE-MI do not support the use of an angiotensin receptor–neprilysin inhibitor before hospital discharge after an acute myocardial infarction, for which an ACE inhibitor or ARB is the guideline-recommended treatment, pero igual de contundente, aunque luego se mete en un jardín intentando sacar algo positivo de unos resultados ruinosos para los intereses del patrocinador, a cuenta del único clavo al que le queda asirse: el PARADIGM-HF.

A la explicación de cómo un imaginario paraíso se convierte en un infierno se han sumado los propios autores del estudio, quienes en un artículo publicado en Circulation relacionan los resultados con las decisiones metodológicas que se tomaron y, en particular, la variable principal del estudio, aunque elegantemente admiten el fiasco.

Siendo más prosaicos en la interpretación del PARADISE-MI se nos viene a la cabeza aquello de que el ramipril, es mucho ramipril. Pero una mirada más profunda nos lleva a preguntarnos cuál es el verdadero papel del sacubitrilo en toda esta historia. Los resultados del estudio de hoy son tan inamovibles como los del PARADIGM-HF en el que, comparador aparte, una rama de tratamiento con sacubitrilo solo y/u otra asociado a un IECA, hubieran despejado muchas incógnitas.

Como las desgracias no suelen venir solas, el PARADISE-HF ha venido acompañado del estudio PARALLAX con pacientes con IC y FE >40% en el que el sacubitrilo-valsartán, añadido al tratamiento habitual (con enalapril, valsartán o placebo) no mejoró la calidad de vida de los pacientes (expresada como la capacidad submáxima de ejercicio) y sólo fue capaz de disminuir un parámetro bioquímico (la porción N-terminal del pro-péptido natriurético tipo B).

Algunos se han apresurado a afirmar que al sacubitrilo-valsartán se le está poniendo cara de aliskireno. Chascarrillos aparte, el PARADISE-MI y el PARALLAX, como en su día ocurrió con el PARAGON-HF, suponen un grave toque de atención para los fanboys de este fármaco. Lejos de la trompetería promocional, lo más adecuado es reflexionar sobre el complejo lugar en la terapéutica de la asociación y huir de un triunfalismo que ya hemos visto en otras ocasiones.

Un pesimista ve la dificultad en cada oportunidad; un optimista ve la oportunidad en cada dificultad, dicen que dijo Winston Churchill. Y esa parece ser la mejor definición del sacubitrilo-valsartán a día de hoy…