Sacubitrilo-valsartán, en la línea de salida

banner-3Sacubitrilo-valsartán (Entresto y Neparvis, Sanofi) es una asociación de próxima comercialización en España, aunque lleva disponible unos meses en otros países, como Reino Unido. Desde su aparición en el horizonte farmacológico, ha levantado cierta polvareda en sectores especializados por dos motivos: el novedoso mecanismo de acción y su elevado precio que, en Estados Unidos -donde fue aprobado por la FDA el año pasado- ronda los 450€ por paciente y mes.

Con estos antecedentes y aunque es un fármaco que no es de indicación específica en el ámbito de la Atención Primaria, vamos a resumir la mejor evidencia que hemos encontrado para, de forma breve, ver qué aporta y cuál es su lugar en la terapéutica…

¿Qué es? Sacubitrilo-valsartán es una asociación de un inhibidor de la neprilisina (sacubitrilo) y un antagonista del receptor de angiotensina II (valsartán). Sacubitrilo, un profármaco, tiene un novedoso mecanismo de acción (similar al del omapatrilat) que pone en la diana terapéutica los mecanismos neuroendocrinos, de una importancia crítica en la patogénesis y progresión de la ICC. Los tratamientos actuales (IECA, ARA-II, betabloqueantes y antagonistas de la aldosterona) se centran en bloquear los efectos negativos de la activación neuroendocrina a largo plazo y no tienen en cuenta el efecto compensador de los péptidos natriuréticos y otros vasodilatadores endógenos. La inhibición de la neprilisina (que degrada péptidos vasoactivos como péptidos natriuréticos, bradiquidina y adrenomedulina) incrementa la actividad de éstos y ejerce un efecto compensatorio favorable a largo plazo. Sin embargo, también incrementa la angiontensina II, que es el principal mediador para desarrollar ICC y de su progresión por lo que se asocia a un ARA-II consiguiéndose, en última instancia, un bloqueo de ambos sistemas.

¿Qué evidencia avala su uso? La principal evidencia de la seguridad y eficacia de sacubitrilo-valsartán procede fundamentalmente del PARADIGM-HF, ensayo clínico aleatorizado y doble ciego en el que 8.442 pacientes con una ICC (de II a IV según la clasificación de la NYHA) y una fracción de eyección (FE) de ≤40% (luego se modificó a ≤35%) fueron asignados a una rama de tratamiento sacubitrilo-valsartán (200 mg bis in die) o enalapril (10 mg/bis in die) con el objetivo determinar su efecto a largo plazo sobre una variable combinada de muerte de origen cardiovascular y hospitalización por dicha enfermedad. Los principales resultados de este ensayo fueron los siguientes:
Captura

Como la finalidad de este post no es evaluar el PARADIGM-HF a los interesados les recomendamos la evaluación que hizo en su día RxFiles (a la que pertenece esta tabla). Otro ensayo de interés sobre esta asociación es el TITRATION, que evaluó la tolerabilidad de iniciar y aumentar la dosis de sacubitrilo-valsartán de 50 a 200 mg bis in die durante 3 a 6 semanas en pacientes con ICC y una FE ≤35% y recientemente se ha publicado un estudio de coste-efectividad basado en los resultados del PARADIGM-HF.

¿Es eficaz? Como puede apreciarse en la tabla el resultado favoreció a la asociación sacubitrilo-valsartán vs enalaprilo en la variable de resultado principal, con un NNT de 21 (IC95% 15-35) y en las variables secundarias muerte de origen cardiovascular, hospitalización por ICC y muerte por cualquier causa.

¿Es seguro? El diseño del PARADIGM-HF permitió a los investigadores puentear la fase II de la investigación de la asociación. En este estudio, el sacubitrilo-valsartán mostró un perfil de seguridad comparable al de enalapril. No obstante, produjo significativamente más casos de hipotensión (NNH de 21) aunque no se incrementó la tasa de abandonos por este hecho. Por otra parte, se registraron menos problemas renales en el grupo tratado con sacubitrilo-valsartán, así como menos casos de hiperkaliemia, fallo cardíaco, tos, disnea, hipertensión, hiperuricemia y estreñimiento.

Otros aspectos de interés – El desarrollo del PARADIGM-HF vino precedido de una fase de cribado en base a sus exhaustivos criterios de inclusión y exclusión, una fase de preinclusión con enalapril y otra con sacubitrilo-valsartán en la que se eliminaron los pacientes con efectos adversos inaceptables.
– Los resultados no fueron estadísticamente significativos en pacientes ≥75 años ni con ICC III o IV. Tampoco lo fueron en el subgrupo de pacientes procedentes de Europa occidental.
– Al PARADIGM-HF se le ha criticado que los participantes fueron más jóvenes (edad media, 63,8 años) e incluyeron menos mujeres (22%) que en la práctica clínica.
– Así mismo, se ha evidenciado que la dosis de valsartán utilizada (≈160 mg) fue mayor que la habitual y se ha puesto en duda que enalapril fuera el comparador idóneo (en vez de ramipril).
– Al pautar el tratamiento se debe ser muy cuidadoso de no provocar un doble bloqueo del sistema renina angiontensina aldosterona por lo que se evitará su uso concomitante con un IECA (riesgo de angioedema) otro ARA-II (duplicidad terapéutica) o aliskireno (contraindicado en pacientes con DM2 y evitar su uso si la eGFR <60 ml/min/1,73 m2).
– Se recomienda que todo clínico implicado en la prescripción del sacubitrilo-valsartán, independientemente de su nivel asistencial, lea detenidamente la ficha técnica del producto en la cual, la indicación actualmente autorizada en en pacientes adultos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica sintomática con fracción de eyección reducida.

Comentario Resulta epatante que una ficha técnica que hace referencia directa al PARADIGM-HF en 15 ocasiones, haga una indicación tan vaga como la mencionada en el párrafo anterior, que va a hacer del posicionamiento terapéutico del sacubitrilo-valsartán, un innecesario caballo de batalla. Esto no va a facilitar que se haga un uso adecuado y eficiente de este medicamento. En su lugar, el NICE, de forma transparente y dando cauce de participación a la industria, publicó hace unos meses un informe en el que recomienda utilizarlo sólo en pacientes que cumplan los siguientes requisitos:
– Sufrir una ICC de clase II a IV según la clasificación de la NYHA
– Tener una fracción de eyección disminuida ≤35%
– Y, además de lo anterior, estar en tratamiento con una dosis estable de un IECA o ARA-II.

A nadie se le escapa que esta recomendación deja fuera de la indicación a las ICC de clase I  y a las de reciente diagnóstico pues la indicación se orientaría a los pacientes que, a pesar de recibir el tratamiento estándar (que incluye un IECA y, si no se tolera, un ARA-II) permanecen sintomáticos. Sin duda, un varapalo para las expectativas de ventas de unos pocos, pero una recomendación sólida al hilo de la evidencia que emana del PARADIGM-HF, ensayo clínico de un adecuado diseño y ejecución que, no obstante, deja algunas incógnitas en el aire, como las siguientes:
– No hay estudios que comparen el sacubitrilo-valsartán con los ARA-II.
– No se conoce su seguridad a largo plazo.
– La infrarrepresentación de los pacientes con una ICC de clase IV (60 de 8.442) hace que la evidencia de la seguridad y eficacia en estos pacientes sea débil.
– La seguridad y eficacia en pacientes con una FE >35% que el NICE no asumió como equivalente a aquéllos con FE ≤35%.
– La validez externa de los resultados en nuestro medio, al ser los pacientes europeos con ICC mayores que los incluidos en el PARADIGM-HF (76 años los varones y 80 años las mujeres, en el Reino Unido) tener menor PA, una patología menos grave y un tratamiento estándar más intensivo, amén de lo comentado anteriormente sobre el cribado previo al estudio.
– La posible magnificación de los resultados, debido a la interrupción precoz del estudio a los 27 meses.
– La seguridad y eficacia de la asociación sacubitrilo-IECA, siendo éstos el tratamiento estándar de la ICC.

En resumidas cuentas, los pacientes con ICC en fase II a IV con una FE ≤35%, sintomáticos a pesar del tratamiento óptimo con un IECA y un ARA-II están de enhorabuena porque a partir de ahora cuentan con una nueva opción de tratamiento que es segura (si se toman las precauciones necesarias) y eficaz. Esto es lo que la evidencia actual da de sí, a la espera de los estudios en marcha en pacientes con la FE conservada o con HTA  y del subsiguiente informe de posicionamiento terapéutico.

Afortunadamente, instituciones como el NICE (y no es la única) entran de lleno en la discusión científico-técnica y -con la mejor evidencia disponible- en el fondo de la cuestión, estrategia que nos parece loable cuando se trata de promocionar un uso adecuado de los medicamentos contando con la complicidad y la colaboración, como no podía ser de otra forma, de los clínicos.

Otros, prefieren preocuparse por su precio. Y no se lo reprochamos. Ya dijo Fernando Arrabal aquello de que las preocupaciones son el elixir de la vida y también panacea contra el aburrimiento…

14 comments

  1. Buenos días, Carlos. De nuevo, felicitaciones por tu excelente blog. Siempre es interesante leer tus entradas.
    Tu evaluacion de sacubitril/valsartan aunque crítica, es demasiado tibia. Yo, y algunos más, estamos cansados de que se aprueben medicamentos con evidencia escasa (un solo ECA) y sesgada. ¿No hemos tenido bastante con la cantidad de errores que hemos cometido en el pasado? ¿Por qué no aprendemos de nuestros errores? ¿No nos da vergüenza tener una tasa de revocación del 40%?
    Estos son los motivos, creo yo, por los cuales no hay que precribir Sacubitril/valsartan:
    1. Sólo existe un ECA financiado por el fabricante
    2. Sesgos en el diseño que pueden convertir un resultado nulo en positivo
    2.1. Compara dosis máxima de sacubitril con dosis submáxima de enalapril
    2.2. Periodo de entrada para eliminar a los intolerantes
    3. Sesgos en la ejecución que pueden convertir un resultado nulo en positivo
    3.1. Cambio de un criterio de inclusión (FE de 40 a 35%) con un tercio del estudio realizado (19 meses después del inicio), que incluye pacientes más graves y, por lo tanto, puede maximizar el beneficio del fármaco
    3.2. Finalización precoz: 34 meses a 27 mesos. Como es bien sabido, esto exagera también los beneficios

    Por todos estos problemas, creo que es prudente no precribir todavía este fármaco, aunque va a ser difícil parar la avalancha. Una vez se aprueba el fármaco, su uso se generaliza más allá de las indicaciones recomendadas. Además, ya hay guías que sitúan a sacubitril/valsartán al mismo nivel que IECAs. Una pena.
    Un saludo

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    1. Hola Sebas:

      El mundo de la evaluación es bastante complejo y, cuando un nuevo medicamento pasa por el blog no intento ser blando o duro, sino que la información que proporciono se base en fuentes de calidad constrastada y que su análisis sirva a los prescriptores para hacer un uso juicioso del fármaco en cuestión. En el tema que nos ocupa, todos los aspectos que tú mencionas (un solo ECA, finalización precoz, preselección de los participantes…) están presentes en el artículo. Lectores solventes como tú sabéis interpretar todos estos datos e ir sacando las oportunas conclusiones.

      Por otra parte, sacubitrilo-valsartán va a prescribirse mucho. Muchísimo. Esto no me quita el sueño. Pero sí me inquieta que no se haga un uso seguro y eficiente de este nuevo recurso terapéutico y que “se ponga de moda” sin un análisis mínimo previo de qué aporta y en qué tipo de enfermos puede ser de utilidad. Los datos del PARADIGM-HF son concluyentes y la asociación ha sido autorizada por FDA y EMA organismos que, seguramente tienen más y mejor información para enjuiciar su seguridad y eficacia. Luego está el problema del lugar en la terapéutica. Desde mi punto de vista, su lugar queda restringido a una subpoblación muy restringida de pacientes con ICC aunque, por experiencia, me temo -como tú- lo peor.

      En fin, nadar a contracorriente tiene sabores y sinsabores. Yo he puesto mi granito de arena en este inmenso arenal y, espero contribuir a que los prescriptores tomen las mejores decisiones en cada momento. Con eso me doy por satisfecho, aunque reconozco que eso es casi nada…

      Muchas gracias por tu comentario.

      Un saludo.

      CARLOS

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      1. Hola de nuevo, Carlos. La FDA y la EMA tendrían que ser organismos de fiar, que defiendan los intereses y la seguridad de los pacientes, pero a veces parece que defiendan los intereses corporativos más que cualquier otra cosa. Por supuesto, su aprobación da ciertas garantías, pero han cometido muchos errores en el pasado, algunos graves y muy graves. Ahora sólo faltaba la aprobación express con un sólo ECA positivo (suelen hacer falta 2) para flexibilizar más la cosa (dicho en neolengua: defender la innovación y muchos puestos de trabajo)
        El resultado del estudio PARADIGM podría ser más firme si fuese el mejor estudio posible: dosis adecuada del comparador, comparador adecuado, diseño adecuado y ejecución adecuada. Y eso no es así. Con lo cual, yo creo que el resultado no se puede considerar concluyente desde el punto de vista clínico. Es un resultado positivo, estadísticamente significativo. Eso no se puede negar. Pero yo creo que concluyente no.
        Nuestro sistema de investigación es perverso en si mismo. Dejamos que sea el fabricante el que investigue si su fármaco es útil o no, y que nos comunique sus hallazgos en un informe con miles de papeles que tienen que revisar los técnicos de la FDA/EMA. Un símil sería (es de Peter Goetzsche, no es mio) el siguiente: mi coche tiene que pasar la ITV cada cierto tiempo para asegurar que funciona bien y no soy un peligro para mi y el resto de conductores. Pues bien, en lugar de llevar el coche, llevo un informe de varios cientos de folios elaborado por mi a los técnicos mecánicos, asegurandoles que todo está bien. Sólo tienen que estampar el sello en el vidrio y todos contentos. Este sistema sería inaceptable para todo el mundo. Mi coche no tiene que ser revisado por mi, sino por un organismo independiente, ya que hay un claro conflicto de intereses. ¿Por qué permitimos esto con los fármacos? ¿Por qué dejamos que sea el fabricante el que haga el estudio y nos comunique los resultados?
        Ioannidis, en su última conferencia en Oxford (https://youtu.be/Uok-7NPFn4k?list=PLPdZt8Yjl_fBBdx26z1pW8lNzOVmtQ4b0) recomienda algo sorprendente, pero lógico. Las empresas tendrían que dedicarse a la investigación preclínica, para asegurarnos que sólo llega a la siguiente fase lo que de verdad funciona (no como ahora, que se publica cualquier cosa[el sistema incentiva la publicación de resultados positivos por encima de todas las cosas] y la mayoría de los hallazgos no se confirman después). Y los investigadores públicos sin conflictos de interés serían los que comprobarían si esa intervención tiene efecto clínico positivo en los pacientes (no como ahora, que son los fabricantes los que lo hacen, en claro conflicto de interés)
        Como tú bien comentas, evaluar es complejo. Pero hay que mojarse por el bien de la medicina. Hay que hacer siempre el mejor estudio posible. Si eso no es así, ¿para qué hacerlo si va a hacer falta otro estudio para aclarar las dudas?. Mientras tanto, el fármaco se aprueba y se va vendiendo. Pues no. Yo me niego. No sabemos si el resultado positivo del estudio PARADIGM es efecto del tratamiento o de los sesgos. Yo no lo voy a recetar, y así se lo voy a explicar a mis pacientes.
        El 40% de las cosas que hacemos están mal, en un 22% de los casos no sabemos lo que hacemos, y sólo en un 38% tenemos buena evidencia que lo que hacemos/damos tiene un efecto beneficioso (http://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(13)00405-9/abstract). Y esto se debe a la penosa calidad de los estudios que hacemos. Ya va siendo hora de exigir eso: buenos ECA, sin sesgos aparentes, con la pregunta adecuada, con el comparador adecuado, enmascarado de manera correcta, con la muestra adecuada, con el seguimiento adecuado, con las medidas de resultados que importan (muerte, enfermedad, calidad de vida). Algún día habrá que empezar a exigirlos, ¿no? Yo empecé ayer.
        Un saludo

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    2. Supongo que este medicamento en mi caso con una FE de 32% he vuelto a ser persona no lo recomienda porque cuesta 450 euros.- o sea primero el dinero y luego la salud

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      1. Hola Pablo:

        En lo que a mí concierne (el post) me reitero en lo que en su día se apuntó: utilizarlo sólo en pacientes con unas características muy determinadas. Esta recomendación coincide básicamente con lo postulado en el informe de posicionamiento terapéutico recientemente publicado por el Ministerio de Sanidad que acaba de publicarse (ver en: https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-sacubitrilo-valsartan-Entresto-insufi_cardiaca.pdf ).

        En cuanto a la contención del gasto, nada tiene que ver con el uso adecuado de los medicamentos. No me gustaría que sacaras la conclusión de que las recomendaciones se hacen pensando en lo que cuesta un tratamiento antes que en la seguridad y eficacia demostradas en los ensayos clínicos sobre el tema de que se trate.

        Un saludo.

        CARLOS

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      2. Hola, Pablo. Pues no, el motivo no es económico. El motivo es que sólo tenemos un estudio con posibles sesgos (si quiere más detalles:http://www.nogracias.eu/2016/12/11/never-more-blockbusters-sacubitril-en-la-era-de-la-ciencia-comercial/). Yo creo que es poco para incluirlo en las guías clínicas y recetarlo.
        Además, el único ensayo clínico que tiene: el PARADIGM-HF (http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1409077) no muestra claramente que mejore los síntomas. En el estudio miden los síntomes mediante un cuestionario, el KCCQ. En ambos grupos (Entresto y enalapril) los síntomas empeoran, pero empeoran un poco menos (en concreto 1’64 puntos menos) con Entresto). La escala es sobre 100. Esta diferencia es clínicamente irrelevante, aunque estadísticamente significativa, eso si.
        Al observar su caso en concreto, no niego que pueda estar mejor tomando el medicamento. Y me alegro. Yo únicamente cuestiono la validez del estudio PARADIGM-HF.
        Un saludo

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  2. Hola Carlos,

    Enhorabuena por el post.

    Tengo una duda acerca del comparador, en el post dices que se aleatorizaba Sacubitrilo-Valsartan 200mg BID vs Enalapril 10mg/día, sin embargo en el estudio y en el mismo cuadro que comentas hablan de Enalapril BID, por lo que entiendo que la dosis de Enalapril también era de 10mg dos veces al día.

    ¿Lo he podido entender mal? ¿Lo podrías aclarar por favor?

    Muchas Gracias de anemano por tu aclaración y de neuvo enhorabuena por la claridad en la exposición.

    Saludos,

    Mar Cervera Martínez
    FAP Grup Sagessa Salut
    HUSJR

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    1. Hola Mar:

      Se trata de un error. Es, como tú bien apuntas, 10 mg, 2 veces al día, que es el doble de la DDD de este fármaco y una de los aspectos que se han criticado del estudio.

      Gracias por tu comentario.

      Un saludo.

      CARLOS

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  3. Hola
    Sigo con atención la evolución de este medicamento. Lo que más me llamó la atención es que disminuye la mortalidad un 3,2% y el reingreso un 2,8% en 2 años. Con 4.000 pacientes en cada grupo, una diferencia CLINICAMENTE poco relevante se transforma en ESTADISTICAMENTE significativa. ¿Es relevante una disminución del 3% en 2 años?

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    1. Hola Eva:

      Los resultados del PARADIGM-HF son, como puedes ver en la tabla del post, sólidos desde el punto de vista estadístico y, desde mi punto de vista, clínicamente relevantes. La duda que se puede suscitar, por tanto, no es en torno a la validez interna, sino a su validez externa. Esto es: ¿a quiénes son aplicables estos resultados? Para resolver esta cuestión, siempre le propongo a los clínicos que se hagan esta pregunta: si mi paciente, a ése al que me estoy planteando poner la asociación sacubitrilo-valsartán se hubiera presentado como candidato para participar en el ensayo ¿lo habrían aceptado o lo habrían rechazado?. Esta parece ser, a día de hoy, la gran cuestión. Y no tanto si los resultados son o no válidos o relevantes.

      Gracias por tu comentario. Un saludo.

      CARLOS

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      1. Hola Carlos,
        Te agradezco la aclaración, sin embargo sigo sin ver claro que la disminución de un 2,8% en la incidencia de “hospitalización” en 2 años de seguimiento dependa exclusivamente de una pastilla. En este ensayo participaron pacientes de más de 1.000 centros diferentes de cerca de 50 países… muchas variables influyen en el hecho de que un paciente ingrese o no por insuficiencia cardíaca, en sistemas sanitarios tan distintos. Los resultados del Entresto NO son significativos en pacientes de “europa occidental”, ni en los que tienen NYHA III-IV, y son “peores” en los que ya han ingresado previamente (Figura 3). No sólo la validez externa es preocupante…me preocupa la validez interna, y la relevancia clínica…y el impacto presupuestario (5 euros al día) ¿no crees? Gracias

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  4. Hola Carlos
    No comentas nada sobre el efecto sobre el betaamiloide ni en la DMAE
    Celebramos la aparición de fármacos que barren el amiloide y este hace todo lo contrario…..
    No lo acabo de ver claro.
    Rosa

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    1. Hola Rosa:

      Efectivamente, hay aspectos de este fármaco que no están recogidos en el post directamente, pero sí en la bibliografía enlazada y el que tú apuntas no es el único. El post “debía” tener alrededor de 600 palabras y tiene casi 1.400 por lo que decidí no estirarlo más a sabiendas -como así ha sido- de que había cosas que quedaban en el tintero, pero saldrían en los comentarios…

      Un abrazo.

      CARLOS

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