El próximo 12 de junio se cumplirán 10 años de la publicación del estudio ADVANCE en el NEJM. Este estudio es uno de los soportes evidenciales clave para la prescripción de la gliclazida y un gran desconocido. Por estos motivos, hemos pensado volver la vista atrás y posar nuestra mirada sobre un ensayo clínico que tuvo como objetivo evaluar los efectos de la reducción de la HbA1c hasta el 6,5% o menos, sobre las principales variables de resultado vasculares en un amplio grupo de pacientes con DM2.

Con la perspectiva de la década pasada y teniendo en cuenta que este estudio está hecho en el contexto del denostado control intensivo de la glucemia, sus luces y sus sombras, con la gliclazida como protagonista, son éstas…

Metodología: ensayo clínico doble ciego (no se describe el método de enmascaramiento) en el que 11.140 pacientes (principales criterios de inclusión: ≥55 años; DM2; enfermedad macro o microvascular previas o, al menos, otro factor de riesgo de enfermedad vascular) fueron aleatoriamente asignados (se describe el método de aleatorización) a un grupo de tratamiento con un control de la glucosa estándar o intensivo, definido éste por el uso de gliclazida de liberación modificada y otros antidiabéticos a demanda para conseguir una HbA1c ≤6,5%. La variable de resultado principal fue una compuesta de eventos macro (muerte de origen cardiovascular, IAM y ACV no mortales) y microvasculares (nuevo caso nefropatía o retinopatía o empeoramiento del mismo) evaluados de forma conjunta y por separado. Análisis por intención de tratar.

Resultados: tras una mediana de seguimiento de 5 años, la media del %HbA1c en el grupo de control intensivo fue de un 6,5%, inferior al grupo de tratamiento estándar (7,3%). En aquél se redujo la incidencia de los eventos macro y microvasculares vs el tratamiento estándar (18,11% vs 20,04%; HR: 0,86; IC95% 0,77 a 0,97; P=0,01; RAR=1,93%; NNT= 52; IC95% 30 a 213) debido, fundamentalmente a la reducción de la incidencia de nefropatía. En la Figura 4 del estudio, se muestran todos los resultados. Aparecen subrayados los que alcanzaron significación estadística.

Al final del seguimiento, la PS media fue inferior en el grupo de control intensivo (135,5 vs 137,9 mm Hg) mientras que el peso fue 0,7 kg mayor en dicho grupo. Ambas diferencias fueron estadísticamente significativas. En términos de seguridad, se registraron más hipoglucemias graves en el grupo de control intensivo (HR: 1,86; IC95% 1,42 a 2,40; p<0,001) aunque la incidencia global fue baja (tasa de hipoglucemias graves: 0,7 vs 0,4 por 100 pacientes y año).

Conclusión de los autores: una estrategia de control intensivo de la glucemia con gliclazida de liberación modificada y otros fármacos a demanda, que disminuyó el valor HbA1c a un 6,5%, consiguió una reducción relativa del 10% de una variable de resultado combinada formada de eventos macro y microvasculares.

Fuente de financiación: Servier (financiador principal) y el National Health and Medical Research Council de Australia. El original detalla el papel jugado por los patrocinadores en el estudio.

Comentario: el estudio ADVANCE tuvo la desgracia de publicarse en el mismo número del NEJM que el ACCORD y sus demoledores conclusiones (recordemos: As compared with standard therapy, the use of intensive therapy to target normal glycated hemoglobin levels for 3.5 years increased mortality and did not significantly reduce major cardiovascular events. These findings identify a previously unrecognized harm of intensive glucose lowering in high-risk patients with type 2 diabetes).

Con el ACCORD parecía sepultarse la tesis del menos es más que hasta entonces había imperado en el tratamiento de la DM2 y cuyos ecos llegan hasta nuestros días. Para muestra, este botón, en el que nada menos que el American College of Physicians apuesta por la desintensificación de los tratamientos en determinados grupos de pacientes, tal y como comentamos en su momento.

Todo lo anterior nos lleva a que -en un marco, no lo olvidemos, de toma de decisiones compartida y en un abordaje multifactorial– se acuerde un nivel de control glucémico más estricto con los pacientes menos castigados por la enfermedad (por ejemplo, los más jóvenes) y menos con los más afectados (por ejemplo, los ancianos frágiles). Se trata, en definitiva, de poner un poco de racionalidad a las cifras de control, apostando claramente por la individualización, huyendo del glucocentrismo y todo lo anterior, con el respaldo de la evidencia: no hacerlo así puede ser perjudicial (incluso en términos de mortalidad) para los pacientes, sin que se produzca a cambio ningún beneficio en términos clínicos.

En este contexto, se publicó -decíamos- el ADVANCE, estudio en el que la gliclazida de liberación modificada demostró con solvencia (NNT=52) disminuir la incidencia de una variable de resultado combinada formada por eventos macro y microvasculares, si bien este resultado se debe, fundamentalmente, al impacto sobre las complicaciones microvasculares y, en particular, las renales. Y todo ello en pacientes con el perfil habitual en los estudios de la época de los que sólo 1/3 habían sufrido un evento cardiovascular previo. Nada que ver -por tanto- con los estudios que se exigen en la actualidad a los nuevos antidiabéticos.

En el apartado de seguridad, si bien es cierto que el tratamiento intensivo con gliclazida (y, no lo olvidemos, otros antidiabéticos) casi duplica la incidencia de hipoglucemias graves, en términos absolutos esto supone pasar de 4 a 7 episodios por cada 1.000 pacientes tratados y año y que, en lo concerniente al peso se registró, tras 5 años de seguimiento, un incremento de 700 g.

Retomamos hoy el ADVANCE después de haber oído muchas diatribas contra las sulfonilureas que intentan borrarlas -a veces, como una burda forma de promoción de otros antidiabéticos- del mapa. Ya hemos defendido en este blog que gliclazida se aparta en términos de seguridad y eficacia de sus parientes la glibenclamida, la tolbutamida o la clorpropamida -por poner 3 ejemplos- con las que se la sigue comparando y, peor aún, se la intenta confundir y que continúa siendo una buena opción en el segundo escalón de la DM2 cuando el control glucémico con la metformina sea insuficiente, como recogen las mejores guías de práctica clínica. En este escalón habrá muchos pacientes relativamente jóvenes y sanos, en los que la enfermedad -aún con muchos años por delante- no habrá mostrado aún sus afiladas fauces. Es en este subgrupo de pacientes donde las cifras de control más estrictas muestran un coeficiente beneficio/riesgo más favorable y en donde los medicamentos deben complementar la indispensable modificación de hábitos de vida.

Y es, por todo ello, el escalón en el que fármacos de eficacia contrastada como la gliclazida, continúan siendo útiles por más que algunos traten de hacernos olvidar los resultados de un estudio -el ADVANCE- que, no olvidemos, es fruto de otra época y de otra forma de abordar la DM2.